2.3 在特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）中应用 中老年好发IMN，是成人肾病综合征最常见的病因之一[18-19]，部分早期IMN患者经糖皮质激素和细胞毒药物治疗后可达到临床缓解，但随着疾病逐渐进展，治疗效果不佳。近年新型免疫抑制剂逐渐应用于IMN的治疗，并取得较好疗效。有研究表明他克莫司治疗IMN有效[20-25]。KDIGO指南推荐对于不愿接受糖皮质激素或烷化剂周期性治疗方案或存在禁忌证的患者，推荐予他克莫司0.05～0.075 mg/(kg•d)、2/d、间隔12 h口服，治疗6～12个月[9]。一项国外研究将177例经病理证实的IMN按照什么方法？分为（原文未提及具体分组方法）他克莫司联合糖皮质激素治疗组（n=60）与CTX联合糖皮质激素治疗组（n=117），他克莫司联合糖皮质激素治疗组予他克莫司起始剂量0.05 mg/(kg•d)、2/d、间隔12 h口服，维持血药浓度4～8 ng/ml，同时口服泼尼松0.5 mg/(kg•d)（不少于30 mg/d），治疗8周后逐渐减量（每4周减少5 mg），减量至10 mg/d时维持治疗；CTX联合糖皮质激素治疗组予口服CTX100mg每日1次，持续3个月，（最大不超过9 g），同时口服泼尼松1.0 mg/(kg•d)（不超过60 mg/d），治疗8周后逐渐减量（每4周减少5 mg），减至10 mg/d时维持治疗，结果显示，治疗前3个月，他克莫司联合糖皮质激素治疗组的临床缓解率明显高于CTX联合糖皮质激素治疗组，且在治疗第6个月和12个月时，两组在减少尿蛋白、提高血清白蛋白及临床缓解率方面无显著差异，说明他克莫司在IMN的早期治疗中发挥了较好的作用[26]。一项Meta分析纳入了4个随机对照试验和2个前瞻性队列研究共389例IMN，发现他克莫司在治疗1年内较CTX临床缓解率更高，但1年后的疗效不及CTX，且2项研究仅报道了治疗1年后的结果，对于他克莫司的远期疗效尚需进一步研究[27]。

2.4 在IgA肾病中的应用 IgA肾病是最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病（end stage renal disease， ESRD）的重要原因[28-30]，主要临床表现为血尿和（或）蛋白尿，并伴有不同程度的高血压。KDIGO指南推荐血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂作为IgA肾病的初始治疗方案，并将血压控制在目标范围内，经过3～6个月优化支持治疗后，如尿蛋白仍持续≥1 g/L且肾小球滤过率＞50 ml/（min•1.73㎡），建议应用糖皮质激素治疗[9]。然而，部分IgA肾病患者对糖皮质激素抵抗或存在糖皮质激素使用禁忌证，故IgA肾病其他可行的治疗方案是临床研究有待攻克的问题。有研究显示他克莫司可保护IgA肾病患者的肾功能[31]，有效降低血压正常的IgA肾病患者的蛋白尿[32]。近期一项临床研究对34例难治性IgA肾病予他克莫司1 mg/d口服，最大量不超过2 mg/d，并维持血药浓度4～6 ng/ml，治疗12个月，结果发现临床总缓解率为73.5%（完全缓解率58.8%，部分缓解率14.7%），平均临床缓解时间（7.0±4.7）周，且治疗期间患者血糖、血脂、血压、血尿酸及丙氨酸转氨酶水平均保持稳定，说明他克莫司对于难治性IgA肾病的治疗安全有效[33]。Zhang等[34]纳入14例难治性IgA肾病，均予他克莫司联合糖皮质激素治疗，即予他克莫司0.05～0.1 mg/(kg•d)、2/d、间隔12 h口服，维持血药浓度5～10 ng/ml，泼尼松口服起始量0.5 mg/d，治疗8周后逐渐减量（每2周减5 mg），减至2.5 mg/d时维持治疗4周，其中3例因血清肌酐水平增加超过基线30%而退出研究，11例均接受至少6个月以上治疗，结果显示，9例获完全缓解或部分缓解，其中7例在治疗1个月内即获得缓解，说明他克莫司可作为难治性IgA肾病的一种有效的治疗方案。最新的一项Meta分析显示，他克莫司联合糖皮质激素可有效降低IgA肾病患者的蛋白尿[35]。Yu等[36]研究发现他克莫司可在短期内降低IgA肾病患者的蛋白尿，但长期疗效不太令人满意。

2.5在狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）中的应用 LN是系统性红斑狼疮常见且严重的并发症，约20%的患者在确诊10年后进展为ESRD[37]。KDIGO指南推荐蛋白尿＞3 g/L的Ⅱ型LN患者，建议予糖皮质激素或CNI治疗；不能耐受麦考酚吗乙酯（mycophenolatemofetil, MMF）或硫唑嘌呤的Ⅲ型和Ⅳ型LN患者，建议小剂量糖皮质激素联合CNIs治疗；对持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯Ⅴ型LN患者，建议糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗[9]。有研究显示他克莫司对于LN患者治疗有效[38-43]。国内一项临床研究将100例LN患者按照随机数字表法分为观察组与对照组，每组各50例，观察组予他克莫司0.1 mg/(kg•d)口服，对照组予CTX 0.5～0.75 mg/kg间断口服治疗，即前6个月为每月1次，后改为每3个月1次，两组均予泼尼松0.8～1 mg/(kg•d)，结果显示，观察组尿蛋白及血清白蛋白水平优于对照组，且观察组的总不良反应发生率（6%）明显低于对照组（30%），说明与CTX相比，他克莫司诱导治疗LN具有更好的有效性及安全性[44]。一项Meta分析显示，对于中重度LN患者，他克莫司或他克莫司联合MMF多靶点治疗的临床疗效优于静脉滴注CTX[45]。一项前瞻性研究结果显示，长期以低剂量他克莫司为基础的免疫抑制治疗对于年轻的LN患者有效且相对安全[46]。此外，他克莫司对于妊娠期LN患者亦具有较好的疗效及安全性[47]。

3 小结

他克莫司作为一种新型的免疫抑制剂，目前在临床上的应用越来越广泛，加之近年国内外对于他克莫司治疗肾脏疾病的研究也取得了较大进展，其作为传统治疗方案效果不佳或有治疗禁忌证的肾病患者的替代治疗，为临床治疗各种肾脏疾病提供了新的思路和方向。然而，由于他克莫司价格昂贵，存在一定程度的毒性及不良反应（感染、肝肾功能损害、血糖代谢紊乱、血压升高、高钾血症等），在临床应用中，应根据患者的实际情况，权衡利弊，合理选择用药，严密监测血药浓度、血糖、肝肾功能等相关指标，以减少或避免药物不良反应的发生。返回搜狐，查看更多