编者按

美国肝病学会的诊疗指南对消化科、肝病科及相关科室医生有多重要，不用赘述。这不，美国肝病研究学会（AASLD）刚刚更新了慢性肝病患者腹水和肝肾综合征的诊断、评估与管理指南。跨越十年的首次更新，必须好好学习。但是，那几十页的指南原文，读起来真不太方便，推荐意见虽浓缩了精华，能知其然，但不方便知其所以然。还好，我们要感谢江西省景德镇市第三人民医院消化内科主任杨力，他在繁忙的临床工作之余对该指南进行了全文翻译。接下来，就让我们分期细细研读指南。

第一期：肝硬化腹水和肝肾综合征的疾病负担、机制、腹水的初步诊断和处理

第二期：难治性腹水

第三期：自发性性细菌性腹膜炎

第四期：低钠血症及腹水其他并发症（肝性胸水、腹疝）

第五期：肝肾综合征

第六期：全新内容——儿童肝硬化腹水和未来研发方向

本稿全文翻译自美国肝病研究学会官方期刊Hepatology2021年在线发表的文献“Diagnosis, Evaluation, and Management of Ascites and Hepatorenal Syndrome”，以供消化及肝病同道临床参考，不当之处，敬请指正。另外，科室吴璋萱医师对指南声明进行了翻译并对全文排版，在此一并致谢！

——江西省景德镇市第三人民医院消化内科主任杨力

前 言

这份指南是对2012年颁布的同一主题指南[1]的更新，与其他有文献系统评价、正式的证据质量评级和推荐意见强度支持的AASLD指南不同，相比之下，本指南是在AASLD实践指南委员会监督下，由专家小组共识制定，是基于该主题文献的全面回顾及分析，从而提供指导性声明。之所以如此，是由于没有足够数量的随机对照试验可兹利用，以用于支持有意义的系统评价和荟萃分析。

肝硬化腹水和肝肾综合征的负担

肝脏失代偿定义为腹水、肝性脑病和门脉高压性消化道出血，是肝硬化自然史中的一个重要标志[2]。腹水通常是首个定义失代偿的事件，每年5%~10%的代偿期肝硬化出现腹水[3]。发生腹水后，5年生存率从80%降低至30%[4]，部分原因是腹水患者容易出现其他并发症，如细菌感染、电解质异常、肝肾综合征（HRS）和营养失衡，从而出现进一步的临床恶化[5]。出现有临床意义的腹水及相关并发症的肝硬化患者应考虑转诊行肝移植（LT）评估，并适当行姑息性治疗[6]。

肝肾综合征是肝硬化的一种迟发并发症，根据2012年一项基于美国社区医院的大样本住院医疗保健数据库，HRS约占所有出院肝硬化患者的3.2%[4]，此外，在过去的20年里，美国出院的HRS患者数量也明显增加[7]。与其他无HRS的肝硬化出院患者比较，HRS的住院死亡率高（约46%）、住院时间长且花费大。

发病机制

图1总结了本文讨论的腹水发病机制和相关并发症的关键步骤。从腹水管理的角度来看，重要的病理事件是肾钠潴留、动脉充盈不足和门静脉高压，这可以分别通过利尿剂、白蛋白输注和降低门静脉压来减轻[8,9]。近期，血管加压素受体拮抗剂的出现进一步揭示了水潴留在腹水发病机制中的作用[10]。最近的综述对腹水的发病机制进行了更详细的讨论[11-13]。

图1.肝硬化腹水的发病机制及相关并发症

中心事件包括内脏血管扩张导致使有效动脉血管充盈不足，致使血管收缩因子（如肾素-血管紧张素）和抗利尿因子（如精氨酸加压素）激活；门静脉高压导致静水压增加和肠道通透性增加，从而允许细菌移位，进一步促进与腹水相关的并发症发生，包括低钠血症、急性肾损伤、肝肾综合征和自发性细菌感染。

HRS是一种功能性肾衰竭，是由于腹水和门静脉高压患者血流动力学变化而导致[14]。HRS的主要病理生理机制是由交感神经、肾素-血管紧张素-醛固酮以及加压素系统活性增加介导的继发性肾血管收缩，从而导致肾灌注减少[5]，肝硬化相关心肌病的患者心输出量减少可进一步加剧这种情况。此外，失代偿期肝硬化患者常见的全身炎症可触发免疫介导的肾损伤[15]。最后，新出现的证据表明，肝硬化患者的肾脏自动调节（一种维持肾脏血流的自然防御机制）受损，使得他们易于发生额外的直接血流动力学肾损伤[16]。总之，结构性肾损伤可以在此类严重和（或）反复发作的肾脏事件之后发生。

腹水的初步诊断和处理

腹水患者的诊断评估

尽管在西方国家肝硬化是腹水最常见的原因，但其他潜在的原因也应考虑到，包括恶性肿瘤、心力衰竭、肺结核和胰腺疾病。

腹水的初步评估应包括病史、体格检查、腹部多普勒超声、肝肾功能的实验室评估、血清和尿液电解质以及用于分析腹水的诊断性腹腔穿刺术（图2；表1；2a、b）[19,20]。

评估腹水病因时，血清腹水白蛋白梯度是通过同时获取的血清白蛋白样本减去腹水白蛋白样本计算而来[21]。血清腹水白蛋白梯度≥1.1 g/dL高度提示门脉高压，通常由肝脏疾病引起，准确性约为97%，而血清腹水白蛋白梯度2.5 g/dL）支持心源性腹水[22]。

其他腹水检查如淀粉酶、细胞学或分枝杆菌培养并不是常规指标，但可根据患者的临床情况选择使用。

图2.新发腹水的诊断方法

1可能包括右心导管插入术，Abd，腹部；ADA，腺苷脱氨酶；AFB，抗酸菌；HV，肝静脉；HVPG，肝静脉压力梯度；SAAG，血清-腹水白蛋白梯度；TJLB，经颈静脉肝活检。

表1. 腹水患者的初步评估

注：BUN，血尿素氮；INR，国际标准化比值；SAAG，血清腹水白蛋白梯度。

表2a. 肝硬化患者诊断性腹腔穿刺术指导意见

a 包括那些因大量腹腔穿刺放液而入住1天的住院患者

注：PMN，多形核白细胞；SAAG，血清腹水白蛋白梯度；SBP，自发性细菌性腹膜炎

表2b. SAAG判别腹水病因的解读

注：SAAG，血清腹水白蛋白梯度

表3. 腹水分级

注：LVP，大容量腹腔穿刺放腹水

在肝硬化患者中，腹水可根据腹腔积液的量进行分级，并根据治疗反应分类（表3）[19]。1级腹水不推荐进行治疗，因为没有证据表明它可以改善患者的预后。2级或3级腹水患者对治疗的应答以及随后的预后取决于几个因素，如肝硬化的基础病因、治疗改变肝硬化自然病程的可行性和有效性、存在叠加并发症如肾功能衰竭、低钠血症和自发性细菌性腹膜炎（SBP）、以及患者饮食限钠的依从性和利尿剂。

指南声明

◆ 所有适宜取样的新发腹水患者均应行诊断性腹腔穿刺术。

◆ 腹水的初步实验室检查应包括腹水中性粒细胞计数、腹水总蛋白、腹水白蛋白以及血清白蛋白以计算血清腹水白蛋白梯度。

饮食限钠和利尿剂治疗

应规定适当的饮食限钠（2 g或90 mmol/d）以实现负钠平衡和净体液流失。除非存在低钠血症，否则不需要限制液体。患者限钠教育对于最大程度增加依从性必不可少，同时有助于避免营养不良和肌肉减少症[23-25]。关于限钠饮食的说明应包括预先准备好的膳食中钠含量的建议，避免在熟食中加盐，以及防止营养缺乏[23]。应考虑与营养师进行正式的咨询。

大多数肝硬化腹水患者，仅仅饮食限钠还不够，需要利尿剂治疗。应让患者意识到每天监测体重，最好在同一时间监测，这对于评估利尿剂的疗效和预防其不良反应是必要的。腹膜从腹腔中重新吸收腹水的能力每天约为500 ml，因此，无外周水肿的患者，每天体重下降超过0.5 kg可导致血浆容量减少，使患者易于出现肾功能衰竭和低钠血症，而那些有水肿的患者，可以允许体重下降达1 kg/d[19,26]。此外，患者应了解监测实验指标（如血清电解质浓度）的必要性，尤其是在治疗的最初几周。

评估24 h尿钠排泄有助于指导治疗。在没有肾功能障碍的情况下，钠排泄量低于摄入量（如80 mmol/天）表明利尿剂剂量不足，尽管尿钠排泄充足但持续存在腹水则表明饮食摄入不当。当24 h尿液收集不可行时，随机单次检测尿钠浓度大于尿钾浓度与24 h尿钠排泄量密切相关[27,28]。当随机单次检测尿Na/K比值>1时，患者体液重量应该正在下降[28]，如果没有，则应怀疑未依从饮食。如果随机单次检测尿Na/K比值≤1，则说明尿钠排泄不足，应考虑增加利尿剂。

醛固酮拮抗剂（如螺内酯）和袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米、布美他尼）是治疗肝硬化腹水的主要利尿剂[29,30]。两项使用这些利尿剂最佳方法的研究表明，首次发生的腹水患者单独使用醛固酮拮抗剂治疗可产生足够的应答，且副作用少[29,30]，而那些长期腹水的患者联合利尿剂应答更好[31]。推荐螺内酯初始剂量为100 mg/d，可逐渐增加至400 mg/d。螺内酯及其活性代谢物的半衰期长，3天可能看不到剂量变化的全部效果，当增加剂量时，应谨慎地逐步进行，间隔至少72 h。

根据治疗后应答与耐受性，呋塞米（初始40 mg/d）可逐步增加至160 mg/d，这是确定药物难治性可普遍接受的阈值[19,26]。托塞米或布美他尼可改善呋塞米应答欠佳患者的尿钠排泄[32]。慢性肾脏疾病（CKD）患者通常使用较高剂量袢利尿剂和较低剂量醛固酮拮抗剂进行治疗。

当腹水被充分动员，应尝试将利尿剂减少至最低剂量以维持轻微或无腹水状态。20%-40%的肝硬化腹水患者可出现利尿剂治疗相关的不良反应（表4）[23]。疼痛性男性乳房发育可由螺内酯引起或加重，可换用阿米洛利或依普利酮[33,34]，转化剂量见表4。肌肉痉挛在肝病患者中较为常见，特别是在接受利尿剂治疗的腹水患者中，并对生活质量产生不利影响[35]，其发生的确切机制尚不清楚，然而，除纠正电解质改变（如低钾血症和低镁血症），肌肉痉挛可对药物治疗有应答，如巴氯芬（10 mg/d，每周增加10 mg/d直至30 mg/d）[36]和白蛋白（20~40 g/周）[35]。其他药物如奥芬那君[37]和美索巴莫[38]已被提议用于肝硬化肌肉痉挛的患者。最后，肝硬化患者奎尼丁400 mg/d使用4周，较安慰剂治疗疼痛性肌肉痉挛更为有效，然而，大约1/3的患者由于腹泻等毒性需停药，限制了其使用[39]。

表4.利尿剂的不良反应

a：建议将螺内酯100 mg转化为约50 mg依普利酮或约10 mg阿米洛利。

3级腹水的治疗

张力性腹水患者，大量腹腔穿刺放液（LVP）联合高渗人血白蛋白是首选的治疗方法，即使是存在低钠血症[40,41]。外周水肿严重的患者可能需要在第1次腹腔穿刺术后不久进行第2次穿刺，因为液体可从间质组织快速转移至腹腔[19,26,40,42]。行LVP后，当腹内压明显降低，可开始使用利尿剂，这可以消除或减少腹腔穿刺的次数[43]。关于LVP更详细的讨论见“顽固性腹水（RA）”部分。

指南声明

◆ 适当限钠（2 g或90 mmol/d）和利尿剂（螺内酯加或不加呋塞米）是肝硬化2级腹水患者的首选治疗。

◆ 在腹水充分动员后，应尝试将利尿剂减少至最低剂量以维持轻微或无腹水状态，以防止不良反应发生。

◆ 除非伴有中度或重度低钠血症（血清钠≤125 mmol/L），否则不需要限制液体。

◆ 接受利尿剂治疗的患者，应定期监测体重和血肌酐与钠，以评估应答并检测不良反应的发生。

◆ 严重肌肉痉挛的患者，可考虑使用人血白蛋白（20-40 g/周）或巴氯芬（10 mg/d，每周增加10 mg/d，直至30 mg/d）。

◆ LVP是3级腹水的首选治疗，在腹腔穿刺术后，应开始限钠和利尿剂治疗。

◆ 2级或3级腹水患者应考虑转诊行LT评估。

肝硬化腹水患者的一般医疗管理

鉴于肝硬化腹水患者的血流动力学异常，应避免使用可能会进一步降低有效动脉容量和肾灌注的药物。最常见的例子是非甾体抗炎药，该药物可导致低钠血症、利尿剂无效和急性肾损伤（AKI）[44]。还应避免使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂、α1-肾上腺素能阻滞剂和双嘧达莫[45-48]。

同样，肝硬化腹水患者应避免使用所有潜在的肾毒性药物。在治疗细菌感染时应尽可能避免使用氨基糖苷类抗生素[49]。最后，肝硬化腹水患者使用静脉（IV）造影剂不是禁忌证[50]，但肾功能受损的患者需要谨慎。

白蛋白是最丰富的血清蛋白，是产生渗透压的主要成分，此外，白蛋白还有许多其他功能，包括配体结合、抗炎、抗氧化和内皮稳定作用[51-53]。近期，失代偿期肝硬化患者长期使用白蛋白已得到了研究[54,55]，在ANSWER研究中，431例利尿剂治疗应答的腹水患者，随机接受常规药物治疗或常规药物治疗加40 g白蛋白最初2周每周两次，然后每周1次40 g白蛋白持续18个月，结果发现接受白蛋白治疗的患者总体生存率显著提高，死亡率降低38%[54]。在MACTH研究中，173例列入LT等候名单的腹水患者，随机接受常规药物治疗加每15天40 g白蛋白和α1受体激动剂米多君（根据治疗应答情况15-30 mg/d），或常规药物治疗加安慰剂，尽管反映有效血浆容量改善的参数有所改善，但在12个月的随访期间未观察到并发症发生率或死亡率有差异[55]。因此，两项研究不一致的结果表明，在腹水管理当中，还需要进一步的研究以解决白蛋白的作用及成本效益比[56]。

鉴于肝硬化腹水患者医疗护理的复杂性，多学科团队的应用可能有益，但尚未得到广泛研究。已经提出了一种专科护理模式，与常规做法比较，包括了肝病学家、专职护士、培训医生和诊断机构在内的综合性团队可提高12个月的生存率，并降低门诊肝硬化腹水患者肝脏相关并发症的住院率[57]。

指南声明

◆ 肝硬化腹水患者应避免使用非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。

◆ 在治疗细菌感染时应尽可能避免使用氨基糖苷类药物。

◆ 利尿剂治疗应答的肝硬化腹水患者，有争议的数据建议长期输注人血白蛋白有潜在的益处，目前，尚不推荐在常规临床实践中的使用。

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