原创 上海公卫呼吸重症 医学界呼吸频道 收录于合集 #呼吸保卫战 40个

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《呼吸保卫战》第40期来了！

病例分享

▌ 基本信息

患者为61岁老年男性，退休职员，因“体检发现左下肺结节1月余”入院。

▌现病史

患者近年来有间断咳嗽、咳痰，受凉感冒后诱发，症状较轻，无胸闷、胸痛、气急，未予以重视，期间未至医院就诊。2022.4患者至我院体检；行胸部CT检查示左下肺结节影，最长直径为14.5mm×10mm，呈分叶状，见血管影，周围见毛刺，两下肺少许条索状纤维状（见图1）；期间患者无咳嗽、咳痰，无低热、盗汗，无胸闷、气急，无消瘦。为求进一步诊治患者至我科门诊就诊。

图1 胸部CT平扫：左下肺结节影，最长直径为14.5mm×10mm，呈分叶状，见血管影，周围见毛刺，两下肺少许条索状纤维状

▌既往史及个人史

否认肺结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史。无粉尘、石棉等职业相关毒物接触史。否认家族遗传性疾病史。有吸烟史40余年，每天20支，未戒烟；无酗酒史。

▌查体

神清，口唇无发绀，呼吸平稳，双肺呼吸音稍粗，双肺未闻及干湿性啰音，心率78次/分，律齐。双下肢不肿，四肢关节无异常。

▌病情分析

目前国内外均认为年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者为肺癌高危人群：（1）吸烟≥20包年（或400年支），或曾经吸烟≥20包年（或400年支），戒烟时间＜15年；（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。本患者为肺癌高危人群，其肺部结节如下特点提示恶性可能性大：直径＞10mm，结节密度不均匀，呈分叶状，可见血管影，周围见毛刺。故按以下流程图制定患者下一步诊疗计划（见图2）。

图2 肺结节（8~30 mm）处理原则

▌下一步诊疗计划

完善PET/CT、头颅增强MRI、肿瘤标志物、肺功能、心电图等检查评估病情。

PET/CT：左下肺结节摄取值增高，SUV值为13.8，全身淋巴结代谢正常范围。

肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段测定1.55 ng/ml，神经元特异烯醇化酶NSE 12.74 ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原SCC 0.92 ng/ml，癌胚抗原2.30 ng/ml。

血GM试验、乳胶凝集试验、T-SPOT结果正常范围。

评估结果提示患者左下肺结节为恶性肿瘤可能性大，其他部位无受累，为早期肺癌可能，患者无手术禁忌，经MDT讨论后转至胸外科行手术治疗。

▌手术经过

全麻下行胸腔镜肺叶节段切除，冰冻切片提示浸润性腺癌，术中行左侧前内基底段切除（s7+8段），取局部两组淋巴结采样。

▌术后病理及分子检测

病理镜检：浸润性腺癌，腺泡型成分为主60%，伴有乳头型成分20%、伏壁成分20%，Grade 2（中分化），大小1.4×1.2×0.9cm。段支气管切端未见肿瘤累及，标本切缘未见肿瘤累及。淋巴结2组未见肿瘤转移：“第9组下韧带”0/1枚，“第11组叶间组”0/1枚。

免疫组化：NapsinA（+）、TTF-1（+）、P40（-）、CK5/6（-）。

基因检测：EGFR基因（NM_005228.3）19号外显子框内缺失突变。

▌诊断

根据第8版肺癌TNM分期，诊断为：左肺下叶腺癌术后(浸润性腺癌)pT1bN0M0 IA2期

▌病情分析

肺癌术后辅助治疗趋于标准化，NCCN及国内指南均推荐EGFR突变阳性的IB期NSCLC患者、EGFR突变阴性的IB期NSCLC高危患者行术后辅助治疗，而并不推荐IA期及EGFR突变阴性的IB期低危患者行术后辅助治疗。然而越来越多的研究发现，IA期NSCLC术后患者在5年内仍有10%～30%不等的复发率。

研究表明，IA期NSCLC患者术后复发风险与T分期、病理组织学类型、是否侵犯脉管、手术方式（叶切、段切、楔形切除等）、分子标志（驱动基因、免疫相关分子标志等）存在相关性。组织学中的微乳头成分（MIP）是较公认的IA期患者预后的危险因素。近期大量研究表明，国际肺癌研究协会（IASLC）浸润性腺癌分级系统（见表1）可以精准指导早期肺癌治疗和生存预测，其中Grade1级、Grade2级、Grade3级的无复发生存时间（RFS）差异显著，分别为96.7%、85.6%、76.4%，提示Grade分级差可能是IA期NSCLC患者复发的高危因素。此外，相关分子标志的研究发现EGFR 19Del突变、ALK重排/融合阳性的NSCLC患者术后复发风险较高，KRAS突变、MET扩增、TP53突变可能为术后不良预后因素。

尽管本例患者病理组织学未发现MIP成分，但其存在以下高危因素：T分期为T1b，病理组织亚型提示Grade2级，存在EGFR 19Del突变等。综合分析考虑患者术后复发风险高，结合患者及家属治疗意愿强烈，故给予术后辅助治疗。

表1 国际肺癌研究协会（IASLC）浸润性腺癌分级系统

▌术后辅助治疗

全球多中心III期研究ADAURA临床研究显示，EGFR突变阳性的IB期和部分IIA期肿瘤完全切除的NSCLC患者术后使用奥西替尼辅助治疗3年可减少疾病复发或死亡风险61%，因此国内外指南均推荐该类患者术后采用奥西替尼辅助治疗（1A类证据）。本患者存在EGFR敏感突变，参考ADAURA研究结果，给予奥西替尼靶向辅助治疗。

▌随访

患者规律服用奥西替尼治疗，期间无不适反应，复查胸部CT等检查提示术后恢复良好（见图3），拟定疗程2年。

图3 胸部CT平扫：左肺下叶见缝线致密影，两肺见散在条索影

★ 专家点评

上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心呼吸与危重症医学科主治医师 章鹏

肺癌是我国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，是国民健康和生命的严重危害。精准个体化诊疗是提高肺癌筛查精准度、增加治愈率、延长生存期、改善生活质量的重要保证。

肺癌高危人群的积极筛查对实现肺癌的早发现、早诊断、早治疗至关重要。本例患者为高危人群，但其未能在更早期接受胸部CT筛查，首次CT筛查即发现直径超过1cm孤立性实性结节。根据结节大小、形态、边缘及其内部结果特点等均提示恶性程度较高，进一步的PET/CT检查提示结节呈高代谢，故该类患者可考虑直接行手术诊断。若肺结节存在以下特点，如恶性概率为低或中度、影像学特征与临床预测结局不一致、具有某些良性疾病特征性表现等，则可考虑采取非手术活检以进一步明确诊断。

对于早中期NSCLC患者，手术根治性切除是实现肺癌治愈的重要手段。尽管该类患者实现了肿瘤的完全切除，但仍存在肿瘤复发转移的风险，其复发风险随肺癌分期的增加而升高。近年来，肺癌精准个体化诊治已成为三级医院的诊疗常规，术后辅助治疗亦遵照个体化原则演变为化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗。

尽管肺癌术后辅助治疗趋于标准化，但在早期（IA、IB）NSCLC患者中仍存在一定争议。目前，NCCN及国内指南均推荐EGFR突变阳性的IB期NSCLC患者、EGFR突变阴性的IB期NSCLC高危患者行术后辅助治疗，而并不推荐IA期及EGFR突变阴性的IB期低危患者行术后辅助治疗。然而越来越多的研究发现，IA期NSCLC术后患者在5年内仍有10%～30%不等的复发率。

上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心呼吸与危重症医学科副主任医师 唐海成

IA期NSCLC患者术后复发风险与T分期、病理组织学类型、是否侵犯脉管、手术方式（叶切、段切、楔形切除等）、分子标志（驱动基因、免疫相关分子标志等）存在相关性。Peter Goldstraw等发现，随着T分期的增加，患者OS逐渐下降，IA3期NSCLC患者5年OS降至77%。除了原发肿瘤大小，组织学亚型、分化程度等病理组织学特点也与IA期NSCLC患者复发相关。组织学中的MIP是较公认的IA期患者预后的危险因素，MIP比例越高，5年OS下降愈明显。有报道显示MIP≥30%患者的5年无病生存率低至48.1%，而MIP5%-25%者也仅为76%。IASLC病理委员会2021年提出浸润性腺癌分级系统，以精准指导早期肺癌治疗和生存预测。该系统的有效性在后续的大量研究中得到了验证。国内的一项多中心回顾性研究显示该系统可有效地预测I期浸润性腺癌患者的生存预后以及辅助治疗的获益情况。该研究纳入病例为I期患者，其无复发生存时间（RFS）和OS在Grade1级组、Grade2级组、Grade3级组中均有显著差异，且在IA期和IB期患者亚组分析中亦有明显差异。其中某单中心的数据显示Grade1、Grade2、Grade3三组患者的RFS分别为96.7%、85.6%、76.4%，表明IASLC浸润性腺癌分级系统可能在指导I期患者术后治疗中有重要价值。

随着检测手段的增多，越来越多的肺癌相关分子标志也用于NSCLC术后复发风险的预测。分子标志包括NSCLC驱动基因变异、免疫相关分子标志、肺癌多基因检测等。目前国内的专家共识认为，EGFR 19Del突变、ALK重排/融合阳性的NSCLC患者术后复发风险较高，KRAS突变、MET扩增、TP53突变可能为术后不良预后因素。在免疫标志中，肿瘤新抗原负荷（TNB）可能为肺腺癌预后因素，高TNB者预后明显优于低TNB者。然而目前尚无证据表明肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1与NSCLC术后复发存在相关性。此外，肿瘤微环境（TME）相关免疫细胞也可能与NSCLC术后复发相关，其中CD45RO+、CD3+、CD8+T细胞普遍与NSCLC预后呈正相关。

IA期NSCLC患者存在较大个体差异及肿瘤异质性，部分患者术后复发风险相对较高，因此制定个体化的治疗及随访方案至关重要。本例患者尽管术后分期为IA2期，但详细分析其病理组织学特点、分子标志等特点后发现存在复发风险增加的高危因素，故给予术后靶向辅助治疗。随着研究和临床实践的深入，期待后续有更优化的模型或系统以指导早期肺癌的精准个体化诊疗。

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参考文献：

[1]中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）[J].中华医学杂志,2022,102(23):1706-1740.

[2]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）[J].中华医学杂志,2021,101(16):1132-1142.

[3]Eide I,Nilssen Y,Lund-Iversen M,et al.Factors affecting outcome in resected EGFR-mutated lung cancer[J].Acta Oncol,2022,61(6):749-756.

[4]Woodard GA,Kratz JR,Haro G,et al.Molecular Risk Stratification is Independent of EGFR Mutation Status in Identifying Early-Stage Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Patients at Risk for Recurrence and Likely to Benefit From Adjuvant Chemotherapy[J].Clin Lung Cancer,2021,22(6):587-595.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：上海市公共卫生临床中心呼吸与重症医学科团队

责任编辑：彭建萍 戴戴

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