慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)简称慢阻肺，是一种严重危害人类健康的常见病、多发病。慢阻肺居全球死亡原因的第4位，预计到2020年将升至第3位。2012年有超过300万的患者死于慢阻肺，占全球全部死亡人数的6%[1]。我国对7个地区的20 245名成年人进行调查发现，40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%[2]。慢阻肺患者每年发生约0.5～3.5次的急性加重，慢阻肺急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要因素。2013年我国慢阻肺总死亡人数约为91万，单病种排名第3位，并且慢阻肺所致死亡占我国全部死因的11%。尤其应该明确指出，我国慢阻肺总死亡人群占全球慢阻肺死亡总人数的31.1%[3]。这意味着全球几乎每死亡3例慢阻肺患者，其中就有一例是中国慢阻肺患者。

2017年慢性阻塞性肺疾病全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)报告提及2020年慢阻肺将成为世界疾病经济负担的第5位[1]。需要指出AECOPD实际上是慢阻肺患者医疗费用的主要支出部分。例如，2006年美国AECOPD住院病死率为4.3%，每人平均住院费用高达9 545美元[4]。国内研究表明，AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11 598元人民币[5]。尤其因AECOPD死亡的患者在末次住院期间的医疗支出显著增加，这与生命支持等诊治措施的费用居高不下有关[6]。AECOPD对患者的生活质量，疾病进程和社会经济负担产生严重的负面影响。我国慢阻肺发病率和病死率均居高不下，其原因与危险因素众多和防控措施不到位密切相关，同时也说明我国慢阻肺的诊断和治疗中存在诸多问题，AECOPD尤为如此。AECOPD是慢阻肺临床过程中的重要事件，也是慢阻肺患者健康状况和预后的主要决定因素[7]。因此，早期预防、早期发现、科学认识和规范治疗AECOPD是临床上的一项重大和艰巨的医疗任务。

AECOPD定义为呼吸症状急性恶化，导致需要额外的治疗[1]。

临床上AECOPD是一种急性起病的过程，慢阻肺患者呼吸系统症状出现急性加重(典型表现为呼吸困难加重、咳嗽加剧、痰量增多和/或痰液呈脓性)，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查没有发现其他可以解释的特异疾病(例如：肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等)。通过治疗，呼吸系统症状的恶化可能改善，但也许不能改善，典型的症状将在几天至几周内缓解[1,8,9]。

AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染，气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株。感染引起的特异性免疫反应及中性粒细胞、CD8T淋巴细胞为主的炎症，AECOPD发病与气道炎症加重有关。细菌、病毒感染以及空气污染均可诱发急性加重，肺部病毒和细菌的感染和定植常伴随慢阻肺气道炎症的加剧。

AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的病情，预防再次急性加重的发生。AECOPD治疗时优先选择的支气管扩张剂通常是单一吸入的短效β2受体激动剂，或联合应用吸入短效抗胆碱能药物。全身糖皮质激素和抗菌药物的使用可以缩短恢复时间，改善肺功能和低氧血症，减少早期复发和治疗失败的风险，缩短住院时间。目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD。AECOPD是可预防的，减少急性加重及住院次数的措施通常有：戒烟、接种流感和肺炎疫苗、应用(一种或两种)吸入长效支气管扩张剂或联合应用吸入糖皮质激素、应用磷酸二酯酶-4抑制剂等[1,9]。

AECOPD最常见诱因是呼吸道感染，78%的AECOPD患者有明确的病毒或细菌感染依据，其他诱发因素包括吸烟、空气污染、吸入过敏原、外科手术、应用镇静药物、停用慢阻肺吸入药物治疗、气胸、胸腔积液、充血性心力衰竭、心律不齐以及肺栓塞等。目前认为AECOPD发病因素为多源性，病毒感染、空气污染等因素均可加重气道炎症，进而继发细菌感染[8,9]。

现在已有确切的证据表明上呼吸道病毒感染会诱发AECOPD，几乎50% AECOPD患者合并上呼吸道病毒感染，常见病毒为鼻病毒属、呼吸道合胞病毒和流感病毒。64%的患者在AECOPD之前有感冒病程，鼻病毒属感染是普通感冒最为常见的诱因，2017 GOLD报告明确指出病毒感染是AECOPD的主要触发因素[1]。急性加重时如果合并病毒感染，与缺乏病毒感染的状态相比较，则可能有更为明显的气道炎症和系统性炎症的效应。AECOPD合并病毒感染尤其多见于冬季，而且住院治疗的概率也较高。环境污染可能也参与急性加重的发病，尤其与病毒感染出现交叉效应[7]。虽然细菌感染和环境因素(如空气污染和环境温度)可以诱发和发生AECOPD，但是急性加重主要是由于呼吸道病毒感染所触发。通常慢阻肺稳定期患者的下呼吸道中存在细菌定植，在急性加重期细菌负荷增加。但是细菌并不是急性加重的原发感染原因，往往是继发于病毒感染。

鼻病毒感染导致慢阻肺患者气道菌群改变，并参与继发的细菌感染[10]。在鼻病毒感染之后，可出现细菌负荷增加，尤其是流感嗜血杆菌的显著增加。慢阻肺患者感染鼻病毒后改变了呼吸道微生物菌群，参与继发的细菌感染。呼吸道合胞病毒感染也是AECOPD的一个重要因素。流感病毒感染所致的AECOPD相对较少。冬季由于气温较低，呼吸道病毒感染流行增加，AECOPD的发病也随之增多。上呼吸道病毒感染引起的AECOPD比细菌感染症状重，持续时间长，同时复发次数也有所增加。病毒感染后，痰液中不仅中性粒细胞增高，而且嗜酸粒细胞数量也增高。AECOPD患者还常存在细菌和病毒混合感染，约25%的AECOPD住院患者存在病毒和细菌混合感染，并且这类患者病情较重，住院时间明显延长[11,12,13]。

40%～60%的AECOPD患者从痰液中可以分离出细菌，通常认为最常见的三种病原体是：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌，其次为铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌和副流感嗜血杆菌等。但国内一项大型多中心研究显示[14]，884例AECOPD患者中331例从痰液培养获得细菌菌株(37.4%)。其中78.8%为革兰阴性菌，最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，其次为流感嗜血杆菌；15%为革兰阳性球菌，包括：肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。支气管镜检查提示稳定期慢阻肺患者存在下呼吸道细菌定植，而急性加重期则高达50%。吸烟是下呼吸道定植菌存在的独立危险因素。若患者稳定期肺泡灌洗液或痰液中中性粒细胞计数、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平增高，则提示患者存在下呼吸道定植菌，在急性加重期上述炎症指标会进一步加重，抗感染治疗后炎症指标下降。抗感染治疗对于感染性AECOPD是有效的，尤其对气流受限严重以及急性加重症状明显增多的患者(呼吸困难严重、痰量增加和痰液变脓)，也就是Anthonisen Ⅰ型患者抗感染疗效明显[13,14]。

非典型病原体也是AECOPD不容忽视的因素，目前认为肺炎衣原体是慢阻肺患者发生急性加重的一个重要诱因。研究结果表明，3%～5%的AECOPD患者是由肺炎衣原体所致。AECOPD患者的肺炎衣原体感染率为60.9%，显著高于对照组(15.9%)，而慢阻肺稳定期患者的肺炎衣原体感染率为22.9%[13]。

气道炎症也可以由非感染因素引起，如吸烟、大气污染、吸入变应原等均可引起气道黏膜水肿、平滑肌痉挛和分泌物增加，从而导致细菌的过度生长。流行病学调查发现空气污染尤其是10 μm和2.5 μm左右的微粒浓度(PM 10，PM 2.5)与AECOPD发病有关，研究发现尤其暴露于PM 2.5与AECOPD密切相关。PM 2.5诱发肺部炎症和系统性炎症，产生氧化应激反应，影响患者的呼吸系统的免疫功能、呼吸系统的微生物生态以及心血管系统。今后充分研究PM 2.5诱发的AECOPD，能够优化AECOPD的处理，并可能降低急性加重的风险[15,16]。除此之外，尚有一部分AECOPD患者发病原因不明[17]。

AECOPD的主要症状是气促加重，常伴有喘息、胸闷、咳嗽加剧、痰量增加、痰液颜色和/或黏度改变以及发热等。此外，可出现心动过速、呼吸急促、全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等非特异性症状。当患者出现运动耐力下降、发热和/或胸部影像学异常时可能为慢阻肺症状加重的临床表现。痰量增加及出现脓性痰常提示细菌感染[17]。AECOPD症状通常持续7～10 d，但可能持续更久。AECOPD可使慢阻肺稳定期的疾病进展。若急性加重后恢复缓慢则更可能加速疾病进展。慢阻肺患者经历了一次急性加重后，再次加重的可能性增加。

一些慢阻肺患者出现频繁急性加重(定义为每年有2次及以上的急性加重)，与无频繁急性加重的患者相比，患者的健康状态更差，发病率更高。在不同严重程度的组别中，均存在频繁急性加重风险较高的慢阻肺患者，且过去1年中急性加重的次数是患者将来急性加重频率的强有力的预示因子。其他因素也会增加急性加重风险和/或增加急性加重的程度，如CT显示明显的肺气肿或气道壁增厚及慢性支气管炎的病史[1]。

目前AECOPD的诊断完全依赖于临床表现。即患者主诉症状的突然变化(基线呼吸困难、咳嗽、和/或咳痰情况)超过日常变异范围。AECOPD是一种临床除外诊断，临床和/或实验室检查排除可以解释这些症状突然变化的其他特异疾病。某些生物标志物与AECOPD的发生有关。2017年GOLD报告提及血嗜酸粒细胞可作为预测急性加重的生物标志物，较高的血嗜酸粒细胞计数可预测急性加重风险的增加，可以指导慢阻肺稳定期吸入糖皮质激素的个体化治疗，但是还需要进一步研究血嗜酸粒细胞的临界值[1]。由于AECOPD的异质性，目前不太可能指望发现单一的生物标志物来预测AECOPD，以后期待有一组生物标记物可以用来进行更精确的病因学诊断[18,19,20]。

10%～30%重度急性加重的慢阻肺患者治疗效果差。对于这些病例应重新评估是否存在容易与AECOPD混淆的其他疾病，例如：肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓塞和心律失常等。药物治疗依从性差也可引起症状加重，与真正的急性加重难以区分。血脑钠肽水平升高结合其他临床资料，可以将由充血性心力衰竭而引起的急性呼吸困难与AECOPD区分开来[21,22]。

(1)常规实验室检查：血红细胞计数及红细胞压积有助于了解红细胞增多症或有无出血。血白细胞计数通常对了解肺部感染情况有一定帮助。部分患者肺部感染加重时白细胞计数可增高和/或出现中性粒细胞核左移。相当比例的慢阻肺患者的气道、肺和血液中嗜酸粒细胞增多。部分AECOPD患者的嗜酸粒细胞、中性粒细胞以及其他炎症细胞数量同时增加。痰中嗜酸粒细胞的存在与病毒感染易感有关。如果在急性加重时伴有痰或外周血中嗜酸粒细胞增多，则对全身糖皮质激素治疗的反应性更好[1]。(2)胸部影像学检查：急性加重期的患者就诊时，首先应行胸部影像学检查以鉴别是否合并胸腔积液、气胸与肺炎。胸部影像学检查也有助于AECOPD与其他具有类似症状的疾病鉴别，如肺水肿和胸腔积液等。(3)动脉血气分析：对于需要住院治疗的患者来说，动脉血气是评价加重期疾病严重度的重要指标。在海平面呼吸室内空气条件下，PaO250 mmHg，提示呼吸衰竭。如PaO270 mmHg，pH30次/min；应用辅助呼吸肌；精神意识状态急剧改变；低氧血症不能通过文丘里面罩吸氧或>40%吸氧浓度而改善；高碳酸血症即PaCO2较基础值升高或>60 mmHg或存在酸中毒(pH≤7.25)。为AECOPD Ⅲ级，需要入住ICU治疗(表2)。

AECOPD的临床分级和诊断检查项目[8]

AECOPD的临床分级和诊断检查项目[8]

注：＋少见；＋＋可能存在；＋＋＋非常可能存在#急性加重时预后不良的共患疾病：充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病和肝肾功能衰竭

AECOPD的治疗目标为减轻急性加重的临床表现，预防再次急性加重的发生。根据AECOPD严重程度和/或伴随疾病严重程度的不同，患者可以门诊治疗或住院治疗。当患者急诊就诊时要首先监测氧饱和度或血气分析，并观察对氧疗的反应，并判断是否为威胁生命的急性加重。如果判断为威胁生命的急性加重，患者需尽快收住ICU。如果不是威胁生命的AECOPD，患者可急诊或普通病房住院治疗。实际上超过80%的AECOPD患者可以在门诊接受药物治疗，包括使用支气管扩张剂、糖皮质激素和抗菌药物[1,23]。

(1)症状显著加剧，如突然出现的静息状况下呼吸困难；(2)重度慢阻肺；(3)出现新的体征或原有体征加重(如发绀、神志改变、外周水肿)；(4)有严重的合并症(如心力衰竭或新出现的心律失常)；(5)初始药物治疗急性加重失败；(6)高龄患者；(7)诊断不明确；(8)院外治疗无效或医疗条件差。

(1)严重呼吸困难且对初始治疗反应差；(2)意识状态改变(如意识模糊、昏睡、昏迷等)；(3)经氧疗和无创机械通气(noninvasive mechanical ventilation，NIV)后，低氧血症仍持续或呈进行性恶化，和/或严重进行性加重的呼吸性酸中毒(pH60 mmHg或SaO2>90%)。但吸入氧浓度不宜过高，需注意可能发生潜在的CO2潴留及呼吸性酸中毒。给氧途径包括鼻导管或文丘里面罩，其中文丘里面罩更能精确地调节吸入氧浓度。氧疗30 min后应复查动脉血气，以确认氧合满意，且未引起CO2潴留和/或呼吸性酸中毒[17,22]。

单一吸入短效β2受体激动剂，或短效β2受体激动剂和短效抗胆碱能药物联合吸入，通常在AECOPD时为优先选择的支气管扩张剂。这些药物可以改善临床症状和肺功能，应用雾化吸入疗法吸入短效支气管扩张剂可能更适合于AECOPD患者。虽然尚无临床研究评价吸入长效支气管扩张剂(β2受体激动剂或抗胆碱能药物或联合制剂)联用或不联用吸入糖皮质激素在AECOPD中的作用，仍建议在急性加重期维持这些药物治疗或在出院前尽早地开始应用。茶碱可适用于短效支气管扩张剂效果不好的患者，但副作用较常见。(1)短效支气管扩张剂雾化溶液：AECOPD时单用短效吸入β2受体激动剂或联合应用短效抗胆碱能药物是临床上AECOPD期常用的治疗方法。首选短效支气管扩张剂为β2受体激动剂，通常短效β2受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物(如异丙托溴铵等)。临床上应用短效β2受体激动剂及抗胆碱能药物时，以吸入用药为佳。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，因此以使用压力喷雾器(CGNs)较合适。如果CGNs由空气驱动，吸入时患者低氧血症可能会加重，如果由氧气驱动，需注意避免吸入氧浓度(FiO2)过高而引起呼吸抑制，CO2潴留。患者接受机械通气治疗时，可通过特殊接合器进行吸入治疗。由于药物颗粒可沉淀在呼吸机管道内，因此所需药量为正常的2～4倍[25,26]。临床上常用短效支气管扩张剂雾化溶液：①吸入用硫酸沙丁胺醇溶液(salbutamol sulfate solution for inhalation)或硫酸特布他林雾化液(terbutaline sulphate solution for nebulization)：采用呼吸机或喷雾器给药，稀释后的溶液由患者通过适当的驱动式喷雾器吸入。②异丙托溴铵雾化吸入溶液(ipratropium bromide solution for inhalation)：吸入用异丙托溴铵溶液可使用普通的雾化吸入器。在有给氧设施情况下，吸入雾化液最好在6～8 L/min的氧流量的条件下给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节。③吸入用复方异丙托溴铵溶液：通过合适的雾化器或间歇正压呼吸机给药，适用于成人(包括老年人)和12岁以上的青少年[26]。(2)静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)：该类药物为二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳的患者以及某些较为严重的AECOPD。茶碱类药物扩张支气管的作用不如β2受体激动剂和抗胆碱能药物，但如果在β2受体激动剂、抗胆碱能药物治疗12～24 h后，病情改善不理想则可加用茶碱类药物。因为茶碱除有支气管扩张作用外，还能改善呼吸肌功能，增加心输出量，减少肺循环阻力，兴奋中枢神经系统，并有一定的抗炎作用。茶碱可以解除糖皮质激素的耐药或抵抗。由于茶碱类药物的血浓度个体差异较大，治疗窗较窄，监测血清茶碱浓度对于评估疗效和避免不良反应的发生均有一定意义。临床上开始应用茶碱24 h后，就需要监测茶碱的血浓度；并根据茶碱血浓度调整剂量。茶碱过量时会产生严重的心血管、神经毒性，并显著增加病死率，因此需注意避免茶碱中毒。临床上可以应用低剂量茶碱治疗[17]。β2受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物因作用机制不同，药代动力学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，故联合应用可获得更大的支气管舒张作用。目前基于静脉使用甲基黄嘌呤类药物(茶碱或氨茶碱)显著的副作用，2017年GOLD报告已经不建议应用于治疗AECOPD患者[1]，值得引起关注。

AECOPD患者全身应用糖皮质激素可缩短康复时间，改善肺功能(FEV1)和氧合，降低早期反复和治疗失败的风险，缩短住院时间。口服糖皮质激素与静脉应用激素疗效相当。通常外周血嗜酸粒细胞增高的AECOPD患者对糖皮质激素治疗的反应更好。而糖皮质激素对于血嗜酸粒细胞水平低的急性加重患者治疗效果欠佳[1,23,27]。

AECOPD住院患者宜在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗。但是，AECOPD糖皮质激素治疗的临床试验中报道了多项不良事件，包括癫痫发作、失眠、体重增加、焦虑、抑郁症状和高血糖等[23]。故目前AECOPD糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确。AECOPD治疗时减少糖皮质激素应用的"(REDUCE)"临床研究表明，口服糖皮质激素的5 d治疗效果，不亚于14 d糖皮质激素治疗过程，而且缩短了住院时间[28]。但是世界各地学术团队在论述AECOPD治疗方案时，推荐应用的糖皮质激素剂量和疗程存在一定的差异[1,17,23,29]。目前推荐使用泼尼松30～40 mg/d，疗程9～14 d(表6)。与静脉给药相比，口服泼尼松应该作为优先的推荐途径[1,23,27]。

AECOPD应用糖皮质激治疗时素推荐剂量和疗程

AECOPD应用糖皮质激治疗时素推荐剂量和疗程

临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液(budesonide suspension for inhalation)替代口服激素治疗，雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。单独应用布地奈德雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此雾化吸入布地奈德不宜单独用于治疗AECOPD，需联合应用短效支气管扩张剂吸入[22,25]。雾化吸入布地奈德8 mg治疗AECOPD与全身应用泼尼松龙40 mg疗效相当。

(1)抗菌药物的应用指征：AECOPD的感染病原体可能是病毒或细菌，但是抗菌药物在AECOPD中的应用仍存在争议。现在推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指征：①在AECOPD时，同时出现以下三种症状：呼吸困难加重，痰量增加和痰液变脓；②患者仅出现以上三种症状中的两种但包括痰液变脓这一症状；③严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。三种临床表现出现两种加重但无痰液变脓或者只有一种临床表现加重的AECOPD，一般不建议应用抗菌药物[22,30]。住院的AECOPD患者的病原学检查时，痰培养或气管吸取物(机械通气患者)可很好的替代支气管镜用于评价细菌负荷和潜在的致病微生物。在门诊，AECOPD患者不推荐痰培养，因为痰培养耗时长(至少2 d)，且由于技术原因结果常不可信。AECOPD患者的气道感染生物标记物可以提供更好的诊断价值。但C反应蛋白(CRP)在细菌感染和病毒感染时均会升高，所以不推荐为支持细菌感染的证据。降钙素原是细菌感染比较特异的标记物，可能有助于决定是否使用抗菌药物[1]，但临界值与血流细菌感染不同，有待进一步研究。2017 ERS/ATS AECOPD管理指南认为，与安慰剂组相比，AECOPD患者抗菌药物治疗失败率较低，且再次发生AECOPD时间延长。抗菌药物治疗可降低AECOPD治疗失败和早期复发的风险。AECOPD门诊患者，建议使用抗菌药物(有条件的推荐)[23]。(2)抗菌药物的类型：临床上应用抗菌药物的类型应根据当地细菌耐药情况选择。对于反复发生急性加重的患者、严重气流受限和/或需要机械通气的患者，应该作痰液培养，因为此时可能存在革兰阴性杆菌(例如：铜绿假单胞菌属或其他耐药菌株)感染，并出现抗菌药物耐药。(3)抗菌药物的应用途径和时间：药物治疗的途径(口服或静脉给药)，取决于患者的进食能力和抗菌药物的药代动力学，最好予以口服治疗。呼吸困难改善和脓痰减少提示治疗有效。抗菌药物的推荐治疗疗程为5～7 d[1]，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。(4)初始抗菌治疗的建议：AECOPD患者通常可分成2组。A组：无铜绿假单胞菌感染危险因素；B组：有铜绿假单胞菌感染危险因素。以下数点提示铜绿假单胞菌感染危险因素，如出现以下数项中的一项，应考虑可能铜绿假单胞菌感染：①近期住院史。②经常(>4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史。③病情严重(FEV1>30%)。④应用口服糖皮质激素(近2周服用泼尼松>10 mg/d)[11,12]。如患者无铜绿假单胞菌危险因素则有数种抗菌药物可供选择。选择主要依据急性加重的严重程度，当地耐药状况，费用和潜在的依从性。推荐使用阿莫西林/克拉维酸，也可选用左氧氟沙星或莫西沙星。对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者，如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的β内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物。应根据患者病情严重程度和临床状况是否稳定选择使用口服或静脉用药。住院3 d以上，如病情稳定可更改用药途径(静脉改为口服)[11,12]。(5)初始抗菌治疗的疗效：抗菌治疗既要关注患者的短期疗效，如迅速改善患者症状，改善肺功能，缩短康复时间；又要尽量减少慢阻肺患者未来急性加重的风险，减少AECOPD的频度，延长两次发作的间期，将细菌负荷降低到最低水平。长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素易继发深部真菌感染，应密切观察真菌感染的临床征象并采用防治真菌感染措施。

10%～20%的AECOPD患者可能会对初始经验治疗反应不佳。治疗失败的原因可能与以下因素有关：①其中最常见原因是初始经验治疗未能覆盖引起感染病原微生物，如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、鲍曼不动杆菌和其他非发酵菌。②长期使用糖皮质激素的患者可能发生真菌感染。③引起感染的细菌可能为高度耐药的肺炎链球菌。④进行有创机械通气治疗的患者并发院内感染。

对于这部分初始经验治疗失败的患者，还应分析导致治疗失败的其他原因。常见的原因有不适当的药物治疗及其他非感染因素如肺栓塞、心力衰竭等。通常应采取处理措施，包括：①寻找治疗无效的非感染因素；②重新评价可能的病原体；③更换抗菌药物，使之能覆盖铜绿假单胞菌，耐药肺炎链球菌和非发酵菌，或根据微生物学检测结果对新的抗菌药物治疗方案进行调整[11,12]。如新型口服碳青霉烯类药物(法罗培南，faropenem)等可试用。

(1)目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD：尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属。临床上已经尝试过应用多种抗病毒制剂治疗鼻病毒属感染，包括针对靶向细胞敏感性、病毒附着、受体阻断、病毒外膜、病毒RNA复制和病毒蛋白合成等各种类型的抗病毒药物。但是，临床研究发现除了神经氨酸酶抑制剂[奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)]和金刚烷胺能够有效地治疗流感之外，其他所有抗病毒药物均未证实有临床治疗效应，而且常常出现明显的副作用和缺乏耐受性[9,31]。目前没有任何抗病毒药物批准用于治疗鼻病毒属感染，尤其是鼻病毒属感染诱发的AECOPD[32]。(2)对疑有流感的AECOPD患者进行经验性抗病毒治疗时，需注意发病时间：2011年欧洲呼吸学会颁布的"成人下呼吸道感染的诊治指南(概述)"特别指出：现在对于怀疑流感感染的AECOPD患者不推荐进行经验性抗病毒治疗。抗病毒治疗仅适用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间90%，改善重要脏器的氧供应；②治疗急性呼吸性酸中毒，纠正危及生命的急性高碳酸血症，但不必要急于恢复PaCO2至正常范围；③缓解呼吸窘迫，当原发疾病缓解和改善时，逆转患者的呼吸困难症状；④纠正呼吸肌群的疲劳。⑤降低全身或心肌的氧耗量：当AECOPD患者因呼吸困难，呼吸肌群或其他肌群的剧烈活动、损害全身氧释放并使心脏的负荷增加时，此时应用机械通气可降低全身和心肌的氧耗量[33]。

AECOPD住院患者，如出现急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重，ERS/ATS AECOPD管理指南强烈推荐使用NIV。NIV能降低急性呼吸衰竭或者慢性呼吸衰竭急性加重的AECOPD住院患者的气管插管率、病死率、治疗并发症和住院时间及入住ICU时间[23]。AECOPD患者发生急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重时，NIV的适应证和相对禁忌证见表7[1,22]。此外，AECOPD时NIV治疗可改善呼吸性酸中毒，提高pH，降低PaCO2、呼吸频率，减轻气促，改善患者临床症状。(1)无创呼吸机与患者的连接：连接的舒适性、密封性和稳定性对疗效和患者的耐受性影响很大，面罩的合理选择是决定NIV成败的关键。因此，除应准备好不同大小的鼻罩和口鼻面罩供患者试用，还应注意固定带适宜的松紧度，尽量减少漏气及避免面部皮肤破溃。(2)通气模式的选择与参数调节：常用NIV通气模式包括：持续气道正压(CPAP)、压力/容量控制通气(PCV/VCV)、比例辅助通气(PAV)、压力支持通气＋呼气末正压(PSV＋PEEP，通常所称双水平正压通气即主要为此种通气模式)，其中以双水平正压通气模式最为常用。参数调节采取适应性调节方式：呼气相压力(EPAP)从2～4 cmH2O开始，逐渐上调压力水平，以尽量保证患者每一次吸气动作都能触发呼吸机送气；吸气相压力(IPAP)从4～8 cmH2O开始，待患者耐受后再逐渐上调，直至达到满意的通气水平，或患者可能耐受的最高通气支持水平[34,35,36]，(但一般不超过25～30 cmH2O)。(3)NIV治疗AECOPD时的监测(表8)。

AECOPD患者NIV适应证和相对禁忌证

AECOPD患者NIV适应证和相对禁忌证

注：NIV为无创机械通气

NIV治疗AECOPD时的监测内容

NIV治疗AECOPD时的监测内容

注：NIV为无创机械通气

根据NIV在AECOPD中的使用经验，一些具有有创机械通气指征的情况可以通过NIV成功治疗，所以目前有创机械通气几乎已经不再是AECOPD合并急性呼吸衰竭的一线治疗。一旦患者经NIV初始治疗失败而接受有创机械通气治疗，共患疾病致残率、病死率会增加，住院时间会延长。极重度慢阻肺患者使用有创机械通气的影响因素包括突发事件的可逆性、患者自身意愿以及是否具备重症监护设施。主要风险包括呼吸机相关肺炎(尤其是多重耐药菌流行时)、气压伤、气管切开和呼吸机依赖的风险[1]。对于某些AECOPD患者，早期NIV的干预明显减少了有创通气的使用，但对于有NIV禁忌或使用NIV失败的严重呼吸衰竭患者，一旦出现严重的呼吸形式、意识、血流动力学等改变，应及早插管改用有创通气。AECOPD并发呼吸衰竭时有创通气指征见表9[1]。

AECOPD患者有创机械通气指征

AECOPD患者有创机械通气指征

注：NIV为无创机械通气

常用的通气模式包括辅助控制通气(A/C)、同步间歇指令通气(SIMV)和压力支持通气(PSV)，也可试用一些新型通气模式，如比例辅助通气(PAV)等。其中SIMV＋PSV和PSV已有较多的实践经验，目前临床最为常用。PAV尚处于探索阶段，显示了一定的应用前景(表10)。

AECOPD并发呼吸衰竭时有创机械通气治疗

AECOPD并发呼吸衰竭时有创机械通气治疗

临床上利用有创呼吸机所提供的各项参数，可以动态测定/观察患者气流动力学的参数变化。气道压：应严密监测气道峰压(