编译：微科盟溧阳，编辑：微科盟居居、江舜尧。

微科盟原创微文，欢迎转发转载，转载须注明来源《微生态》公众号。

导读  

尽管对胆汁酸的研究已经进行了数十年，但最近由于对人类微生物群的了解有所发展，人们发现了胆汁酸的多种生物学作用。随着更多的细菌酶被鉴定，以及用于鉴定新胆汁酸的工具变得越来越灵敏，细菌代谢和/或合成的胆汁酸谱持续增长。此外，胆汁酸还会影响微生物群落结构和功能。本篇综述重点介绍了肠道微生物如何调控胆汁酸池，它如何依赖于细菌群落的代谢能力，以及抗生素和饮食等外部因素如何影响胆汁酸组成。了解胆汁酸组成不同的不同器官中胆汁酸信号网络如何受到影响，以及这些网络如何影响感染性、代谢性和肿瘤性疾病越来越重要。这些进展使得针对微生物群相关胆汁酸谱失衡的治疗方法得以发展。  

论文ID

原名：Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease

译名：胆汁酸和肠道微生物群: 代谢相互作用和对疾病的影响

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

发表时间：2022.10

通讯作者：Andrew D. Patterson

通讯作者单位：美国宾夕法尼亚州立大学帕克分校

DOI号：10.1038/s41579-022-00805-x

综述框架

主要内容

近年来，微生物研究的重点已从组成(即16s rRNA扩增子测序)转向功能角度。肠道菌群中大约有1013-1014种细菌具有比人类多进行数千种化学反应的遗传潜力，极大地扩大了身体的代谢能力。胆汁酸(BAs)是肠道菌群代谢物中最重要的一类。BAs是两亲性胆固醇代谢物，通过在小肠中形成胶束来溶解膳食脂质并促进其吸收或排出。此外，它们也是调节BA生物合成、脂肪和葡萄糖稳态以及免疫信号的激素。

BA由初级BAs和次级BAs组成，初级BAs由肝细胞合成并储存在胆囊中，次级BAs是细菌代谢的产物(图1)。胆固醇生物合成BA是由肝细胞经典(中性)途径中的胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)或肝外组织中替代(酸性)途径中的固醇27-羟化酶(CYP27A1)启动。这些产物是主要的BAs，包括人体内的胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，小鼠体内的CA和鼠胆酸(MCA)。初级BAs与人体中的甘氨酸或牛磺酸(在小鼠中主要是牛磺酸)结合，形成胆盐，储存在胆囊中的。当进食时，BAs被释放到十二指肠，在胃肠道中被肠道菌群代谢。大约95%的BAs在到达回肠末端之前被重吸收(通过被动和主动运输)，并通过肠-肝循环循环。剩余的BA进入大多数肠道菌群所在的结肠，通过脱羟基促进脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)的产生以及再吸收。

肠道菌群的组成以及宿主BA转运和生物合成的调控形成了BA池(BOX 1)。小鼠体内的BA成分与人体中的BA成分有所不同。比人类相比，小鼠肠道菌群可以产生更多种类的次级BAs。宿主BA的生物合成在小鼠和人类之间有很大差异。除了主要的人类初级BAs(如CA和CDCA)外，小鼠还产生熊去氧胆酸(UDCA)，以及来自CDCA和UDCA的α-MCA和β-MCA。与人类相比，小鼠具有更大比例的初级BAs，这是由于小鼠表达睾酮7α-羟化酶(CYP2A12)，该酶可将DCA和LCA分别转化为CA和CDCA。本篇综述研究了宿主-微生物群相互作用如何通过细菌转化和菌群结构变化以及通过宿主BA代谢网络的信号传递来影响BA池。进一步讨论这些相互作用如何影响人类疾病治疗，并简要讨论BA靶向治疗。

图1 人体胆汁酸的肠肝循环。

(a)初级胆汁酸(BAs)由肝脏中的胆固醇通过经典(胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)介导)途径或替代(固醇27-羟化酶(CYP27A1)介导)途径合成。BA-CoA合成酶(BACS)和BA-CoA：氨基酸N-酰基转移酶(BAAT)催化BA酰胺化(结合)与甘氨酸或牛磺酸形成胆盐。(b)肠道微生物群将分泌到十二指肠的BA代谢为次级BA。到达回肠末端的约95%的BA进行肝脏再循环。

BOX 1 胆汁酸信号和网络。

人与微生物群的交流依赖于宿主受体对微生物代谢物的反应。微生物群通过几个关键的宿主胆汁酸受体调节胆汁酸（BA）的代谢和转运。核受体类法尼醇X受体(FXR)、维生素D受体(VDR)、孕烷X受体(PXR)和组成型雄甾烷受体(CAR)在BAs和核受体靶基因之间起联系作用，参与脂质和葡萄糖稳态、生物代谢和免疫调节途径。一些G蛋白偶联受体(GPCRs)也与BAs结合，主要具有免疫调节功能。FXR是主要的BA受体，其激动剂包括游离胆酸和结合胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸(LCa)和去氧胆酸，而结合BA牛磺-β-鼠胆酸是拮抗剂。在回肠中，FXR的激活诱导成纤维细胞生长因子15(FGF15)/FGF19的分泌，FGF15/FGF19通过FGF受体(FGFR)转运至肝脏以抑制BA代谢。肝脏FXR的激活也通过上调转录抑制因子SHP的表达来减少BA的合成。两种FXR信号通路都抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7a1)和固醇12α-羟化酶(CYP8B1)的表达，这两种酶参与经典BA生物合成途径。为了减轻BA毒性，FXR诱导BA-CoA:氨基酸N-酰基转移酶(BAAt)在肝脏的表达，从而抑制非结合BAs的积累。FXR还通过增加胆盐输出泵(BSEP)的表达和减少肝脏转运蛋白(如有机阴离子转运多肽1(OatP1))的表达来消除肝脏BAs。综上所述，过量的毒性非结合BAs会引起FXR降低BAs的生物合成并诱导其从肝脏中输出。

PXR、CAR和VDR是密切相关的核受体，在BA解毒和清除过程中发挥相似的作用。虽然CAR没有任何已知的BA配体，但这三种核受体都能促进肝毒性LCA 的清除。LCA激活的PXR和VDR增加了CYP3A和SULT的表达。它们还促进了LCA输出蛋白OATP2和多药耐药蛋白3 (MrP3)的表达。此外，PXR、CAR和VDR通过FGF15/FGF19途径抑制CYP7a1，有助于BA稳态。

对BAs的反应也由遍布全身的GPCRs(TGR5、S1PR2、M3和MRGPRX4)介导。TGR5激动剂包括结合和非结合的LCA、脱氧胆酸、鹅去氧胆酸和胆酸。TGR5在脾脏、肺和胎盘以及肝脏、胆囊和肠道中高度表达，并在每个组织中都有独特的功能。在单核细胞中，TGR5抑制NF-κB介导的炎症，而在胃神经元中，它调节蠕动，在脾B细胞中，它促进能量消耗和胰岛素敏感性。由胆汁淤积引起的人类慢性瘙痒最初被认为是由TGR5介导的，但现在已经与MRGPRX4有关。MRGPRX4的最新结构表征已经确定了受体激活所需的残基，为此可以设计合成拮抗剂用于治疗胆汁淤积性瘙痒。GPCR BA受体的鉴定在很大程度上使得微生物相关的BAs及其可能作用的细胞类型的潜在调节功能多样化，进一步强调了在激活BA信号的宿主受体时组织特异性的重要性。

1 胆汁酸的细菌代谢

肠道菌群对初级BAs的代谢通过多种修饰增加了BA池的多样性和总体疏水性(表1，图2)。次级BAs代谢的第一步是通过胆盐水解酶(BSH)水解氨基酸部分。BSHs在所有主要肠道微生物门(包括Bacteroidetes、Firmicutes和Actinobacteria)中高度保守，但由于它们对甘氨酸或牛磺酸结合的BAs具有优先活性，因此在细菌之间是不同的。细菌的BA解偶联作用通过从氨基酸和宿主获得能量而使细菌受益，因为它可以降低BA的毒性。然而，关于携带BSH是否对细菌有益，仍存在争议。

细菌进一步使解偶联BAs的类固醇脱羟基和异构化。CA和CDCA的C7羟基的脱羟基作用将BAs分别转化为次级BAs DCA和LCA。在小鼠体内，α-MCA和β-MCA也会产生一种6β-羟基化的BA——熊去氧胆酸。细菌的bai操纵子负责BAs的脱羟基化。最近，对Clostridium scindens的8个bai基因产物鉴定工作已经完成。通过使用单基因缺失和插入，6种酶促反应被证明是在Clostridium sporogenes中生成DCA和LCA的必要条件。虽然在小鼠体内表达bai的Extibacter muris和Clostridium spp.是罕见的，并且仅在盲肠和结肠产生脱羟基BAs，但它们能产生约500 mg的DCA和LCA。

其他细菌修饰包括氧化/差向异构化、脱硫、酯化和偶联。细菌羟基类固醇脱氢酶氧化或还原BA的类固醇以产生氧代-BA和类固醇立体异构体。虽然一些细菌同时携带氧化性和还原性立体特异性羟基类固醇脱氢酶，但大多数细菌需要多种细菌的羟基类固醇脱氢酶合作来改变主链羟基的立体化学结构。在人体中，UDCA和其他立体异构体是由CDCA的差向异构化合成的。细菌差向异构化的功能可能部分地降低了BAs毒性(如DCA变为isoDCA)。宿主为促进排泄而添加的硫酸盐基团可以被表达类固醇3-硫酸酯酶的细菌去除。据报道，酯化BAs在人类粪便BAs中占很大比例(接近25%)。尽管抗生素治疗过程中消耗了BA酯，但负责产生BA酯的细菌酶尚不清楚。尽管如此，已报道了主要BAs(CA、CDCA、DCA和LCA)的酯化类型。

最近的证据表明，细菌可以结合和解聚C24羰基上的氨基酸。通过比较无菌小鼠和常规小鼠肠道代谢物，鉴定出具有苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸的微生物依赖性CA酰胺化物。在小鼠粪便中鉴定出另外12种氨基酸结合BAs(AABA)，包括胆酸、DCA和CDCA的偶联物。不同分类的细菌可以在体外将氨基酸与BAs结合，最大的生产者是Bifidobacterium、Bacteroides和Enterococcus spp.。一些AABAs可能通过调节FXR2或PXR26活性与宿主通讯。尽管没有报道FXR或PXR结合BAs的晶体结构，但模型预测C24处的结合增强了与连接螺旋H5和H6的相互作用，并引入了与连接配体结合域H1和H2的接触。探究AABAs在这些和其他BAs受体中的相互作用对于确定其作为配体的作用非常重要。此外已经提出了将糖或氨基酸酯向BAs的额外转移，但是微生物的参与尚不清楚。已知BAs的不断扩展表明仍可能发现BAs的其他细菌修饰。

表1 肠道菌群对胆汁酸的化学转化。

图2 一般胆汁酸结构。

2 影响细菌BA代谢的因素

抗生素、运动、饮食或其他失调引起的肠道菌群组成或活性的变化会影响BA代谢(图3)。

图3 影响胆汁酸细菌转化的因素。

生态失调(a)或抗生素(b)可减少7α-脱羟基化厚壁菌的数量，从而扰乱次级胆汁酸(BA)水平。(c)饮食中胆固醇的摄入会增加总BA库，但不溶性纤维可以结合和隔离肠腔中的胆固醇和BAs。益生元和其他膳食成分也调节微生物群的组成。(d)运动相关的肠道转运时间缩短降低了次级BAs的浓度和BAs的重吸收，因为它们的排泄速度更快。

2.1 抗生素

抗生素对BA池有巨大的影响。抗生素治疗对宿主影响最大的代谢途径之一是BA代谢。随着细菌的减少，可用于非结合宿主BAs的BSH减少，并且不再产生次级BAs。因此，在使用抗生素(包括链霉素、头孢哌酮、万古霉素和多粘菌素B)时可观察到结合BAs和少数次级BAs水平升高。其他药物如抗抑郁药帕罗西汀，也会因其抗生素特性而影响BAs水平(包括AABAs)。次级BAs的减少进一步加剧了BAs失调，因为BAs生物合成被上调，导致更大的初级BA池。

2.2 体育活动

几项研究将运动与不同的BA特征联系起来，但结果却相互矛盾。在啮齿类动物中的研究发现，适当的运动会增加BAs的排出，这是由于胃肠动力和/或胆固醇的摄取增加。然而，运动没有影响这些啮齿动物的BA合成和FXR–FGF15信号传导。在人体中，增加运动时间会导致血清和粪便BA的总体减少，这对结直肠癌(CRC)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)产生影响，在这些疾病中，循环BA的增加与阴性结果相关。此外，适应运动训练的长跑运动员有较少的致突变次级BAs。未来需要更多的研究来阐明体育活动对肠道和肝脏中FXR和GPBAR1表达的影响。除了宿主胆汁代谢外，体育活动还可逆转NAFLD患者的微生物失调，可能改变次级BAs水平。

2.3 饮食

饮食，尤其是脂肪和纤维的摄入，可以极大地改变微生物群和BA代谢。胆固醇的摄入会提高人体的总BA水平，因为胆固醇是BAs的前体，并上调BA合成途径。随着表达7α-脱羟基酶和表达BSH的细菌数量的增加，高脂饮食人群中次级和非结合BAs的水平尤其升高。相比之下，纤维会影响肠道中的胆固醇和BAs，导致BAs排出和诱导BA生物合成。高脂低纤维饮食的BA产生与结肠癌患者有关。最近的一篇文章表明，限制小鼠热量摄入可以减少总BA，包括LCA和DCA，也降低了总微生物的含量。

3 BAs塑造了微生物群

BAs是微生物群丰度、多样性和代谢活性的决定性因素。初级BA浓度增加(在新生儿发育过程中)导致小肠中表达BA代谢基因的细菌富集。BA代谢酶在细菌中是有利的，因为它们对BAs的毒性具有耐受性。BAs的两亲性结构，特别是解偶联和羟基化的BAs，有助于插入和破坏细菌膜。因此，革兰氏阴性菌因其第二外膜而能够抵抗BA毒性。BA还可以诱导DNA损伤、蛋白质错误折叠和氧化应激，从而降低细菌活力。不同细菌对BAs的耐受性因其表达BA输出物或酶的能力而有所不同。然而，通过激活FXR介导的抗菌途径(如诱导型一氧化氮合酶和IL-18)也间接促进了BA对微生物的毒性。

尽管有毒性作用，但BAs与微生物多样性有关。在人体中，牛磺-β-MCA和牛磺胆酸(TCA)是多样化、成人样微生物发展的核心。一些研究报告称，胆汁淤积患者体内的微生物多样性降低，而在小鼠中，胆管结扎降低了微生物β多样性。虽然机制尚未得到证实，但BAs的分泌可提供足够的能量以支持大量微生物的多样性。除了组成发生变化外，BAs还会改变微生物的功能。例如，亚致死浓度的DCA、TCA和牛磺熊去氧胆酸会破坏细菌核苷酸和小鼠的碳水化合物代谢。然而，还需要更多的研究来了解BA池对肠道菌群的功能调控如何影响宿主-微生物群的通讯。

4 疾病中的微生物群和BAs

4.1 艰难梭菌感染

艰难梭菌是许多卫生保健获得性感染的原因，在严重情况下会导致严重腹泻、发烧甚至死亡。艰难梭菌感染(CDI)可能发生在正常微生物群被抗生素耗尽时。抗生素减少了分泌抗菌肽的Clostridium spp.的数量，也会增加艰难梭菌生长所需的营养物质的可用性，如初级糖和TCA。此外，原生微生物将初级BAs转化为次级BAs对于预防CDI至关重要(图4)。事实上，与抗生素相关的初级BAs升高和次级BAs水平降低与复发性CDI有关。

微生物BA代谢对CDI的益处是多方面的。某些初级BAs，包括CA、TCA和GCA，可将艰难梭菌从孢子萌发状态诱导至毒素产生状态。相反，DCA和LCA已被证明可以直接抑制艰难梭菌的萌发和生长。这部分解释了为什么bai编码Clostridium spp.(如C. scindens)产生的次级BAs可以防止CDI。C. scindens和Clostridium也可以分泌抗艰难梭菌的抗菌物质，其与DCA和LCA联合使用效果更好。次级BAs还能直接结合艰难梭菌毒素TcdB以降低其毒性。细菌BA代谢对于预防CDI很重要，可能为CDI提供新的治疗方法。粪菌移植作为抗生素的替代疗法，已证明通过恢复级次BAs水平成功缓解CDI。如果必须使用抗生素，则应该使用对BA谱影响最小的窄谱抗生素，如非达霉素或ridinilazole，可限制对CDI的敏感性。

图4 宿主和微生物依赖性胆汁酸对人类疾病的影响。

(a)初级BAs促进梭菌萌发，而次级BAs则抑制其萌发。次级BAs可以提高抗菌剂对艰难梭菌的疗效，并隔离艰难梭菌毒素；(b)次级BAs通过多种机制与致癌作用相关。细菌解偶联的牛磺酸进一步代谢成致癌的硫化氢。次级BAs使磷脂酶A2(PLA2)将磷脂代谢为花生四烯酸，最终释放破坏DNA的活性氧(ROS)。NF-κB介导的促炎因子IL-6和IL-1β的表达分别通过JAK-STAT途径抑制细胞凋亡，并通过p53抑制细胞周期阻滞；(c)在肠内分泌细胞中，TGR5激动剂刺激胰高血糖素样肽1(GLP1)的合成，GLP1循环至胰岛β细胞以诱导胰岛素分泌。(d) BA激活PXR、FXR和单核细胞TGR5通过抑制NF-κB降低炎症细胞因子水平和肠道通透性。

4.2 炎症性肠病

炎症性肠病(IBD)是胃肠道慢性炎症性疾病的集合，最常见的是克罗恩病和溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎只影响结肠，而克罗恩病可以同时影响小肠和结肠。在IBD发作期间，肠上皮出现炎症并失去屏障完整性。虽然IBD的病因还不完全清楚，但肠道菌群的变化与溃疡性结肠炎和克罗恩病都有关。在IBD中观察到微生物群多样性的变化和厚壁菌门细菌的减少，特别是被认为在IBD中具有预防肠道炎症作用的Faecalibacterium prausnitzii丰度降低。

BA代谢在IBD中明显失调，特别是当菌群被破坏时。IBD患者粪便中结合BAs水平升高，次级BAs水平降低。与健康个体相比，克罗恩病或溃疡性结肠炎患者中几种新型AABAs的水平似乎也有所升高。研究发现，IBD患者菌群的BA代谢潜力受到干扰。然而，多种因素使得BAs、微生物群与IBD之间的关联复杂化。特别是，活动性IBD患者肠道转运率的增加使微生物数量降低，并减少了代谢BAs的反应时间。

与健康个体的BAs相比，IBD患者中初级BAs水平升高和次级BAs水平降低，通过BA核受体FXR和PXR抑制NF-κB，进而在Caco-2细胞中诱导更大的炎症反应。合成激动剂激活FXR可降低化学诱导的结肠炎小鼠模型中炎症细胞因子的表达和肠道通透性。同样，PXR激动剂可防止结肠炎小鼠模型中炎症细胞因子的产生和结肠缩短。尽管IBD中许多升高的BAs包括了具有不同亲和力的FXR激动剂(CDCA、CA、苯丙氨酸胆酸、酪氨酸胆酸和亮氨酸胆酸)，但克罗恩病患者血浆BA中FXR和PXR激活减少。这种相互矛盾的FXR和PXR激活减少可能是由于未鉴定的拮抗剂的存在或受体周转增加，尽管两者都没有在人体中进行过测试。

4.3 代谢性疾病、包括肥胖

代谢综合征是指至少有以下三种特征的个体：高血压、肥胖、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、甘油三酯水平升高和血糖水平升高。代谢综合征患者有患多种疾病的风险，包括糖尿病、中风、心脏病和CRCs。遗传、饮食和环境都在代谢性疾病中发挥作用，这包括菌群和BA的组成。肥胖和胰岛素抵抗可以通过将肥胖小鼠的肠道菌群转移到瘦小的受体中来诱导。此外，无菌和抗生素治疗的动物体重不会增加。人类肠道菌群失调与代谢综合征和肥胖相关。研究发现，肥胖与肠道菌群中的Firmicutes/Bacteroidetes比例较高有关，但这种关系在不同队列中并不一致，可能受到不同实验设计的影响。尽管如此，微生物群通过增加膳食能量获得、调节食欲和改变BA水平对维持代谢稳态至关重要。代谢综合征患者中，厚壁菌门细菌丰度降低和次级BAs的消耗与胰岛素敏感性降低一致，而微生物群依赖性次级BAs水平的增加与NAFLD相关，强调了微生物群相关BA谱对代谢健康的重要性。

虽然次级BAs可能有助于缓解代谢综合征，但其机制尚不清楚。BA受体(如FXR和TGR5)维持脂质(胆固醇和甘油三酯)稳态和葡萄糖稳态，这在代谢综合征中是失调的。BAs激活TGR5通过诱导激素GLP1的分泌来提高胰岛素敏感性。尽管FXR的激活也会增加GLP1的分泌，但其在代谢性疾病中的作用较为复杂，并且似乎与环境有关。在某些研究中，FXR的激活对胆固醇、甘油三酯和葡萄糖水平产生有益作用。例如，肝脏FXR通过抑制SREBP1c脂肪生成途径来抑制甘油三酯的生成。根据该模型，细菌BSH解偶联FXR拮抗剂tauro-β-MCA，从而使肝脏FXR抑制脂肪生成和胆固醇代谢，从而降低体重增加、血清胆固醇和甘油三酯水平。在过表达BSH的小鼠中，Cyp7a1的表达也降低，支持了FXR激活在缓解代谢性疾病中的作用。FXR和肠道菌群的变化与减肥手术后的体重减轻有关。包括奥贝胆酸在内的强效合成FXR激动剂的临床试验表明，NAFLD患者的体重减轻增加，可能是通过通过刺激棕色脂肪分化和代谢。然而，关于奥贝胆酸对NAFLD患者胰岛素抵抗的影响的报道则相互矛盾。此外，在某些研究中，敲除小鼠的Fxr基因(也称为Nr1h4)与激活FXR(防止体重增加和增加胰岛素敏感性)具有类似的效果，但在其他研究中则没有。在Fxr基因敲除小鼠中观察到的有益效果是依赖于微生物群的，因为菌群从这些小鼠转移到无菌小鼠体内可以减轻体重、降低体脂率和胰岛素敏感性。FXR相互矛盾的作用可能是由于其组织特异性功能(肝脏与肠道)。不同的给药方式对肥胖小鼠有相反的治疗效果。高脂饮食小鼠中，口服FXR激动剂GW4064加重了体重增加和胰岛素抵抗，而腹腔注射则相反。因此，在研究BA对肥胖和代谢性疾病的影响时，应仔细考虑肠道和肝脏FXR活性。

4.4 炎症和癌变

肠道微生物相关的BAs有助于胃肠道炎症和肿瘤的发展。早在20世纪30年代，DCA就被证明会导致小鼠注射部位肿瘤。特别是与高脂饮食结合使用。长期以来，两种主要的次级BAs(DCA和LCA)都与胃肠道癌症有关，尤其是CRC和肝细胞癌(HCCs)。肠道菌群与癌症发展有关。用抗生素治疗HCC小鼠可以缓解疾病进展，因为激活TLR4以增加细胞分裂和抑制细胞凋亡的细菌膜脂多糖较少。相反，高脂饮食喂养的小鼠容易发生HCCs，部分原因是革兰氏阳性菌的增加以及它们通过7α-脱羟基酶产生DCA。因此，微生物群的组成和BA合成潜力对于炎症和癌症的进展至关重要。

由于其疏水性，DCA和LCA等次级BAs比初级BAs更具致癌性。在HCC和CRC中，疏水性BAs加速癌症的发生是基于其破坏细胞和诱导炎症的能力。非结合和疏水的DCA和LCA更容易破坏细胞膜并诱导细胞损伤。DCA可直接引发p53蛋白降解。DCA和LCA的膜损伤相关致癌性的另一种机制是通过产生活性氧。DCA损伤细胞中磷脂酶A2的激活可将花生四烯酸从膜中释放出来，代谢成活性氧，从而破坏DNA并产生突变。

抑制FXR活性进一步加剧了次级BAs的致癌潜力。许多研究发现人类CRC中FXR激活降低，并且Fxr敲除小鼠易于发展为结肠和肝脏肿瘤。在人类和小鼠中，FXR的肿瘤抑制作用是由其抑制Wnt-β-catenin途径引起的。作为一种BAs受体，FXR是脂质代谢与癌症进展过程中细胞信号中断事件之间的重要联系。有趣的是，炎症，特别是通过NF-κb分泌的TNF和IL-1β，会减少FXR的激活。因此，上述细胞对DCA和LCA的促炎反应可以抑制FXR以促进癌变。FXR失活还会增加BA的合成并减少肝细胞输出，进一步加剧由BA积累介导的炎症。已经提出了另一种机制来解释细菌水解牛磺酸结合BAs的致癌作用。解偶联释放的牛磺酸最终通过磺酸代谢成H2S(一种强致癌物)。由于微生物的解偶联作用普遍存在，结肠中产生H2S的一个主要风险因素是摄入富含牛磺酸的食物(如肉制品、乳制品和能量饮料)，导致宿主增加BAs的牛磺酸结合。

5 治疗方法

通过改变微生物群组成、微生物群代谢某些BAs的能力或通过次级BAs来调节菌群的BA代谢，都有可能带来健康益处。随着研究阐明特定BAs对健康的影响，治疗可以从一般的菌群疗法(例如粪菌移植、益生菌和益生元)转向专门针对单个BAs的治疗策略。

5.1 粪便菌群移植

粪便菌群移植(FMT)是将粪便微生物从健康供体转移到受体患者的方法，最初是为了恢复完整微生物群对CDI的保护特性。FMT用于CDI治疗的成功可能部分归因于BSH依赖性次级BAs生产的恢复。虽然一些初级BAs(如TCA)促进艰难梭菌孢子萌发，但是DCA和LCA抑制艰难梭菌生长和孢子萌发。尽管FMT治疗溃疡性结肠炎的结果好坏参半，但3-oxo-LCA的恢复与FMT的成功相关，并表明次级BAs在缓解疾病中的作用。FMTs可以通过减少BSH细菌的数量来减少与腹泻性肠易激综合征相关的过量次级BA的产生。此外，还在小鼠中研究了FMT，以探究FMT对其他各种疾病的疗效(如衰老)。然而，对于FMT对疾病治疗的益处，BAs的参与尚不明确。FMT广泛应用的主要限制之一是其在调节菌群方面缺乏特异性，这可能导致意想不到的不良反应。尽管这种方法很有前景，但在完整的细菌群落及其对人类健康的影响尚不清楚的情况下，设计一种成功的FMT疗法仍然具有挑战性。

5.2 益生菌

可以通过具有确定的BA代谢特性的活微生物来调节疾病中的生态失调和BA水平。与FMT相比，益生菌的优势在于它们更具针对性，具有明确的作用机制。为了了解CDI中的菌群失调，具有7α-脱羟基活性的Clostridium spp.，特别是C. scindens，因其能产生抑制性次级BAs，被证明可以清除艰难梭菌。通过基因工程，将具有7α-脱羟基活性的bai操纵子转移到共生菌C. sporogenes中。这种方法可以使多种共生体合成BA，并精确生成BAs。益生菌可以调节BA受体(例如FXR、PXR和VDR)的激活。益生菌VSL#3被用于治疗肠易激综合征和溃疡性结肠炎，通过抑制FXR-FGF15途径上调肝脏BA的生物合成，有利于降低循环胆固醇水平。然而，同种益生菌可能对恢复CRC患者的FXR激活产生相反的效果。事实上，结肠炎啮齿动物模型补充VSL#3可防止CRC相关的FXR、PXR和VDR下调，并减少炎症和肿瘤形成。

另一种BSH活性益生菌，Lactobacillus reuteri NCIMB 30242，在人体中具有类似的抗炎和降胆固醇作用，表明这些细菌的有益作用取决于将结合BAs转化为次级BAs。

5.3 BAs治疗

与其使用产生BA的细菌，不如使用具有生物活性的次级BAs，因为其具有相似的作用效果。UDCA主要用作抗胆汁淤积剂，是原发性胆汁性胆管炎等自身免疫性胆道疾病患者的主要治疗选择，也可抑制CRC和HCC等胃肠道癌症的进展。BA膜受体TGR5介导的UDCA能缓解CRC发展，并与男性(而非女性)微生物群的改变有关，即F. prausnitzii丰度增加和Ruminococcus gnavus丰度降低。BAs也可能与结肠炎患者的抗炎表型有关，其特征是过度活跃的免疫反应。LCA代谢物通过调节转录因子RORγt和产生线粒体活性氧使T细胞分化为调节性T细胞，而非促炎辅助T17细胞。这种次级BA介导的调节性T细胞分化缓解了结肠炎的严重程度。UDCA和LCA都是FXR激动剂，可以通过FXR-FGF15途径减轻代谢综合征。当用LCA和UDCA治疗时，肥胖小鼠的胆固醇、血浆甘油三酯和血浆脂肪酸水平降低，这是由于FXR-FGF15的激活。因此，产生这些次级BAs的细菌(例如Parabacteroides distasonis)有助于降低高血脂。FXR激动剂奥贝胆酸是一种经批准用于治疗原发性胆管炎的药物，并已证明能成功治疗非酒精性脂肪肝和肥胖症。尽管直接补充BAs可以产生对抗癌变、结肠炎和代谢综合征的有益效果，但这些影响可能仅出现在治疗期间。相反，调节微生物群以增加胆汁代谢可以产生长期效应。

结论

BA细菌转化失衡是代谢、炎症、感染性和肿瘤性疾病的重要因素，主要通过BA受体的失调来实现。已经证明针对BA和菌群的治疗是成功的，并促进了对现有BA治疗(如UDCA)如何发挥作用的更深入了解。BAs在其优势部位的组成取决于宿主、大量的细菌酶及其摄取和运输。此外，还需要进行更多的研究，以继续扩大已知的BAs库，并表征负责其合成的细菌酶。与宿主BA受体的相互作用赋予了BA功能，这取决于BA配体的丰度和相对效力、受体定位及其激活所触发的通路。仍然需要通过区分相关器官中的FXR活性来研究肝脏和肠道BA信号的影响。由于许多BA受体在胃肠道以外的组织中表达(例如，大脑、T细胞和平滑肌)，因此有必要进行更多的研究，以衡量BAs对远端部位的影响。