文章来源：南方春富儿童血液研究院

贫血在儿童中十分常见，主要是由于人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。贫血指的是红细胞的减少，但由于红细胞容量测定较为复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。不同人群有不同的诊断标准。

各阶段贫血标准

贫血有很多不同的分类方法，按照细胞形态分类可以分为小细胞型贫血、大细胞型贫血和正常细胞型贫血；按照病理生理学分类可以分为红细胞生成减少的贫血、红细胞破坏增多的贫血以及失血性贫血。

一、病理生理学分类

（一）红细胞生成减少

1. 造血原料缺乏

（1）铁缺乏：缺铁性贫血

（2）叶酸和或维生素 B12 缺乏： 巨幼细胞性贫血

2.    造血功能障碍

骨髓衰竭：再生障碍性贫血、遗传性骨髓衰竭综合征 

3.    EPO 不足

慢性肾脏疾病相关性贫血、早产儿贫血

4.    肿瘤骨髓漫润

5.    慢性炎性、消耗性疾病

（二）红细胞破坏过多

1.    红细胞内在结构异常

（1）红细胞膜结构缺陷：遗传性球（椭圆）形红细胞增多症 、阵发性睡眠性 HB 尿

（2）RBC 酶缺乏：G-6-PD 缺乏 、丙酮酸激酶（PK）缺乏

（3）HB 合成或结构异常：地中海贫血等

2. 外在结构异常

（1）免疫因素

体内存在抗体：新生儿溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血 、药物所致免疫性溶血性贫血

（2）非免疫性因素

感染、物理、化学

（三）失血性贫血

急性失血

慢性失血

二、细胞形态分类

小细胞贫血 MCV＜80fL

正细胞贫血 MCV80～100fL

大细胞贫血 MCV＞100fL

在儿童当中较为常见的类型主要包括缺铁性贫血、巨幼细胞贫血、再生障碍性贫血以及溶血性贫血。

1. 缺铁性贫血

2. 巨幼细胞贫血

3. 再生障碍性贫血

4. 溶血性贫血：

导致红细胞减少的原因主要有红细胞生成减少、红细胞破坏增多以及失血。

红细胞的生成主要取决于造血细胞、造血原料、造血调节。

造血细胞是指多能造血干细胞、髓系干祖细胞及各期红系细胞；

造血调节是指细胞和因子调节，细胞调节如骨髓基质细胞淋巴细胞的影响和造血细胞本身的凋亡（程序化死亡），因子调节如干细胞因子（stem cellfactor, SCF）、白细胞介素、粒-单系集落刺激因子（GMCS）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、血小板生长因子（TGF）、TNF 和 FN 等正负调控因子；

造血原料主要指造血细胞增殖、分化代谢以及细胞构建必需的物质如蛋白质、脂类、维生素（叶酸、VitB12 等）微量元素（如铁铜锌）等。

主要包括缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等。

红细胞破坏过多主要指的是溶血性贫血。

而失血的情况如受伤出血、血友病、消化道出血等，要想解决失血的情况导致的失血，治疗导致失血的原发病往往是比较关键的，比如肝硬化的病人处理肝硬化，消化道溃疡的病人就要治疗溃疡。

缺铁性贫血是指由于造血原料铁的缺乏而导致的一种贫血。铁是血红素的重要成分，血红素是血红蛋白的重要成分，血红蛋白是红细胞的重要成分，因此铁对红细胞的生成非常重要。但铁缺乏也并不一定会导致贫血，贫血只是铁缺乏到比较严重的末期出现的一种结果。

缺铁性贫血的诊断首先需要进行血常规检查和骨髓细胞检查，确定是否有贫血和造血细胞增生活跃的情况。当血常规中仅出现贫血而无其他血细胞减低时，可不进行骨髓检查。

骨髓中红细胞系统的增生发育过程是：多能干细胞→单能干细胞→原始红细胞→早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞→网织红细胞→成熟红细胞。血常规检查中网织红细胞也可以反映造血功能。

评价铁水平的指标主要有血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白、sTfR（血清转铁蛋白受体）等五种。

总铁结合力是指每升血清中的转铁蛋白（TRF）所能结合的最大铁量；

转铁蛋白饱和度指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值，即血清铁除以总铁结合力的百分比；

转铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，其表达量与红细胞内 Hb 合成所需的铁代谢密切相关，红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）。

血清铁蛋白反映的是人体铁的存量，因此是缺铁性贫血早期比较可靠的诊断指标。

而 sTfR 测定是迄今反映缺铁性红细胞生成的最佳指标。因此，在缺铁性贫血的检测当中血清铁蛋白和 sTfR 是最有价值的检测指标，相当于一个是储存端的反映指标，另一个是生产端的反映指标。

可诊断缺铁的情况：血清铁蛋白低于 12μg/L；一般 sTfR 浓度＞26.5 nmol/L(2.25μg/ml 时)。

总的来说，缺铁性贫血的患者在检查时需要关注的指标主要包括三个方面：

1、血红蛋白过低说明存在贫血；

2、同时中、晚幼粒细胞增多而网织红细胞基本正常，粒细胞等其他细胞基本正常说明只累及到了红细胞，而且基本上是由于原料不足所导致；

3、血清铁显著降低而 sTfR 显著升高说明存在缺铁。这些条件必须同时满足才能够诊断为缺铁性贫血，单独其中一条甚至两条并不能进行诊断。

巨幼细胞性贫血是由于维生素 B9（叶酸）、维生素 B12（钴胺素）缺乏导致红细胞产生过程中 DNA 的合成异常。

发生巨幼细胞贫血时，由于维生素 B12 缺乏可能产生相应的神经系统症状如肢端麻木，但并非所有巨幼细胞贫血都会出现典型症状，所以巨幼细胞贫血的诊断并不完全依靠临床表现，主要依据血液学的检查和叶酸、维生素 B12 的测定，血清 VitB12 低于 74pmol/L(100ng/ml)、血清叶酸低于 6.8nmol/L(3ng/ml) 可判断叶酸、维生素 B12 缺乏，辅助巨幼细胞贫血的诊断。

在巨幼细胞贫血的治疗方面，引起叶酸或者维生素 B12 缺乏的原因比贫血本身更值得关注。引起叶酸或者维生素 B12 缺乏的原因有很多，药物的使用、一些疾病如肿瘤和严重的胃肠道疾病等以及生活习惯都可能导致叶酸或者维生素 B12 缺乏，儿童、青少年可能会仅仅因为需求量的增加而导致叶酸、维生素 B12 的缺乏。

巨幼细胞贫血可以通过注射或者口服补充叶酸或者维生素 B12 进行治疗。经过治疗后，患者的精神状态能够得到快速改善，贫血也可以很快恢复正常。

再生障碍性贫血是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系（全血）血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，主要病理生理特征是在无骨髓侵润的情况下，多能造血干细胞受到损伤或者丢失导致的整个机体的造血功能处于衰减状态，临床以贫血、出血、感染为主要表现。儿童重型再障（severe aplastic anemia，SAA）约占 56%。

再生障碍性贫血可分为获得性和先天性骨髓衰竭。

获得性再障的发病机制仍不明确，但与病毒感染、化学因素以及长期接触射线镭及放射性核素等密切相关。临床观察发现，感染肝炎病毒、微小病毒 B19，应用氯霉素类抗生素、磺胺类药物、抗肿瘤化疗药物以及苯等以及长期接触射线镭及放射性核素更容易发生再障。

范可尼贫血、先天性角化不良 Shwachman-Diamond 综合征、先天性无巨核细胞性血小板减少症以及其他各种原因的先天骨髓衰竭也会导致类似再障的全血细胞减少。对于年龄小于 4 岁的儿童，特别是慢性病程的患者，应进行全外显子基因测序排除先天基因突变导致的免疫和骨髓造血异常。

再生障碍性贫血主要表现为全血细胞减少、淋巴细胞比例增高、骨髓多部位增生减低，诊断时应除外其他可能导致此情况的疾病。另外，T 细胞功能亢进、B 细胞功能亢进也会破坏或抑制造血细胞导致造血功能衰竭。再障患者还需要进行免疫功能检查。

在治疗方面，HLA 全相合同胞供者造血干细胞移植是再生障碍性贫血一线治疗选择，但实际当中 70% 的患儿缺乏 HLA 全相合同胞供者。采用免疫抑制治疗 6 个月的有效率只有 55-60%，5-6% 的患者可能在 10 年内发生克隆演变、发生恶性血液病的转化。中国儿童再生障碍性贫血移植诊疗规范（2019 年版）指出，对于 SAA、VSAA、输血依赖性 NSAA 或 IST 治疗无效的患者，均应在 HLA 配型相合时尽快做移植。

临床研究显示，在 HLA 半相合和全相合移植中，3 年 OS 为 86.1% 和 91.3% ，3 年 FFS 分别为 85.0% 和 89.8%。多变量分析，移植的疗效与移植前状态和输血显著相关，与移植类型差异不大，每一种移植都可能优于非移植的 IST，因为使用 IST 治疗后，患者存在疾病复发和继发性骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的长期持续风险。移植供者选择的顺序是 HLA 相合同胞供者→HLA 相合非亲缘供者→HLA 单倍体供者。

在单倍造血干细胞移植方面，北京方案 BU/CY/ATG 治疗的 3 年 OS、EFS 分别为 84.5 % 和 82.7%，但 II-IV 级和 III 级以上 aGVHD 高达 39.2 % 和 13.7 %，cGVHD 也有 34.2%。文献报道用改良方案换用 TBI+PTCy 方案，单倍造血干细胞移植治疗再障的 2 年 OS 可达 94%，而 II-IV 级 aGVHD 仅 11%，cGVHD 为 8%。

韩国一项研究显示，不同类型移植的急性或慢性移植物抗宿主病的发生率没有差异，5 年总生存率和无病生存率分别为 93.8% 和 83.3%，生存率没有显著差异。其中采用 T 细胞清除半相合移植的患者有效率可达 100%。

对于再生障碍性贫血儿童来说，应尽早明确诊断、尽早移植治疗，移植可选择 HLA 相合同胞供者、HLA 相合非亲缘供者以及 HLA 单倍体供者。何岳林教授团队采用 PTCy 改良-PBSC 半相合供者+无关脐血方案和 TCR aβ-TDH- PBSC 半相合供者体外去 T 细胞方案治疗发现，TFS 可达 92.3%。

溶血性贫血可能由红细胞自身异常引发，如红细胞膜异常、遗传性红细胞酶缺陷、遗传性珠蛋白生成障碍等，也可能由外部因素导致，如免疫性溶血、血管性溶血以及物理化学和生物因素导致的溶血。其中最为常见的主要是异常血红蛋白病和珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）。

对于重型地中海贫血的治疗，主要依靠长期正规输血和去铁治疗两种必不可少的治疗手段，但根治疾病仍需通过干细胞移植。

目前中国地中海贫血的移植治疗处于世界领先地位，南方春富儿童血液病研究院李春富、何岳林教授团队通过全相合移植（08-TM 方案）治疗 TFS 可达 100%，通过半相合+无关脐血方案（04-TM-CT 互补性移植）治疗的 TFS 可达 95.2%，通过 Tαβ细胞体外清除半相合移植（TDH）治疗 TFS 达 94.4%。均取得了良好的疗效。

总的来说，儿童贫血是一种常见的疾病，首先需要明确诊断，对于缺乏造血原料导致的贫血，通过相应的治疗即可得到改善，但对于重型再生障碍性贫血和重型地中海贫血等疾病，则需要尽早考虑移植进行彻底根治。