文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (03): 227-231

作者：张美美 冯涛

文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (03): 227-231

作者：张美美 冯涛

摘要

细胞内错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在中枢神经系统及外周神经系统的沉积导致了帕金森病、路易体痴呆及多系统萎缩等突触核蛋白病的发生，而其病理传播机制尚不完全清楚。最近的研究表明具有神经毒性的寡聚体α-syn的细胞间传播是大脑区域之间疾病传播的主要模式。本综述回顾了不同模式的寡聚体α-syn细胞分泌和再摄取的现有证据，包括细胞间直接转移、朊蛋白样传播、外泌体分泌和内吞作用、纳米隧道及小胶质细胞介导作用，以便更详细地了解突触核蛋白病理学在整个大脑中传播的模式，为防止疾病进展的治疗提供新靶点。

突触核蛋白家族包括α、β、γ 3种突触核蛋白类型，细胞内错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）沉积形成路易小体，导致帕金森病、路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）等突触核蛋白病的发生。帕金森病是最常见的突触核蛋白病，其运动症状及非运动症状的发生及不断进展严重影响患者生活质量。而错误折叠的α-syn导致疾病发生的机制尚不完全清楚。本综述将对现有关于α-syn的致病机制进行归纳总结，以便更详细地了解病理性α-syn在细胞与细胞之间的相互作用，并且希望从机制角度为延缓或阻碍突触核蛋白病的发生发展提供治疗新靶点。

突触核蛋白为相对分子质量较小的蛋白质家族（127~140个氨基酸残基），包括α、β、γ 3种类型，其基因分别定位于染色体4q21、5q35和10q23，它们共享高度保守的N-末端结构域。20世纪80年代，人们发现α-syn是一种功能未知的突触核蛋白，随后又发现其为阿尔茨海默病患者Aβ斑的非淀粉样成分 [1] 。直到1997年，人们在帕金森病家族中发现α-syn基因的点突变，并且在随后的研究中发现α-syn是细胞内淀粉样包涵体的主要成分，即路易小体 [2] 。至此开启了帕金森病和DLB、MSA等相关突触核蛋白病的潜在生物化学研究。

α-syn由140个氨基酸残基构成，其结构包括3部分，即N-端结构域、可变中央非β淀粉样成分（non-Aβ-component，NAC）结构域及C-端结构域。N-端结构域（残基1~60）可以与磷脂结合的α-螺旋结构存在，也可以未折叠构象存在于胞质中。可变中央NAC结构域参与纤维的形成和聚集，具有高疏水性。Carija等 [3] 在最新研究中利用已报道的α-syn纤维状结构设计了NAC结构域的二硫键结构，并对野生型α-syn和含二硫键的变体α-syn进行构象特性对比，进一步证明了NAC结构域是α-syn整个分子结构中最重要的疏水结构域，同时发现NAC结构域的某些成分可以自发地形成具有神经毒性的β-折叠的淀粉样蛋白原纤维。C-端结构域是43个残基（残基96~140）的酸性尾，因其低疏水性和高净负电荷而以随机线圈的形式存在，不易被蛋白酶降解。该酸性尾可形成串联重复结构，提供Ca 2+ 、Cu 2+ 和其他阳离子特异性结合位点 [4] 。C-末端也可使纤维聚集，可能与残基109~140参与的分子内接触有关，翻译后修饰作用如丝氨酸磷酸化有助于纤维聚集 [5] 。

α-syn生理条件下主要在大脑突触前膜中表达，其确切的生物功能尚未完全清楚，但似乎涉及广泛的细胞过程，比如可作为磷脂酶D2抑制剂、参与SNARE复合物的形成等，在调节神经膜的稳定性、影响突触前膜信号传导和细胞膜转运中发挥作用 [4] 。

除α-syn外，β-syn是突触核蛋白家族的另一成员，它与α-syn最显著的差别是缺乏中央NAC结构域。研究表明，β-syn除了可抑制α-syn的聚集外，还可在细胞膜中形成阳离子通道以调节Akt的活性 [1] 。γ-syn虽为突触核蛋白家族成员，结构上与α-syn比较接近，但其中央NAC结构域的疏水性明显低于α-syn；另外，γ-syn亦属分子伴侣成员，其功能与α-syn大相径庭，据研究γ-syn与某些恶性肿瘤的发生有关 [6] 。

突触核蛋白为相对分子质量较小的蛋白质家族（127~140个氨基酸残基），包括α、β、γ 3种类型，其基因分别定位于染色体4q21、5q35和10q23，它们共享高度保守的N-末端结构域。20世纪80年代，人们发现α-syn是一种功能未知的突触核蛋白，随后又发现其为阿尔茨海默病患者Aβ斑的非淀粉样成分 [1] 。直到1997年，人们在帕金森病家族中发现α-syn基因的点突变，并且在随后的研究中发现α-syn是细胞内淀粉样包涵体的主要成分，即路易小体 [2] 。至此开启了帕金森病和DLB、MSA等相关突触核蛋白病的潜在生物化学研究。

α-syn由140个氨基酸残基构成，其结构包括3部分，即N-端结构域、可变中央非β淀粉样成分（non-Aβ-component，NAC）结构域及C-端结构域。N-端结构域（残基1~60）可以与磷脂结合的α-螺旋结构存在，也可以未折叠构象存在于胞质中。可变中央NAC结构域参与纤维的形成和聚集，具有高疏水性。Carija等 [3] 在最新研究中利用已报道的α-syn纤维状结构设计了NAC结构域的二硫键结构，并对野生型α-syn和含二硫键的变体α-syn进行构象特性对比，进一步证明了NAC结构域是α-syn整个分子结构中最重要的疏水结构域，同时发现NAC结构域的某些成分可以自发地形成具有神经毒性的β-折叠的淀粉样蛋白原纤维。C-端结构域是43个残基（残基96~140）的酸性尾，因其低疏水性和高净负电荷而以随机线圈的形式存在，不易被蛋白酶降解。该酸性尾可形成串联重复结构，提供Ca 2+ 、Cu 2+ 和其他阳离子特异性结合位点 [4] 。C-末端也可使纤维聚集，可能与残基109~140参与的分子内接触有关，翻译后修饰作用如丝氨酸磷酸化有助于纤维聚集 [5] 。

α-syn生理条件下主要在大脑突触前膜中表达，其确切的生物功能尚未完全清楚，但似乎涉及广泛的细胞过程，比如可作为磷脂酶D2抑制剂、参与SNARE复合物的形成等，在调节神经膜的稳定性、影响突触前膜信号传导和细胞膜转运中发挥作用 [4] 。

除α-syn外，β-syn是突触核蛋白家族的另一成员，它与α-syn最显著的差别是缺乏中央NAC结构域。研究表明，β-syn除了可抑制α-syn的聚集外，还可在细胞膜中形成阳离子通道以调节Akt的活性 [1] 。γ-syn虽为突触核蛋白家族成员，结构上与α-syn比较接近，但其中央NAC结构域的疏水性明显低于α-syn；另外，γ-syn亦属分子伴侣成员，其功能与α-syn大相径庭，据研究γ-syn与某些恶性肿瘤的发生有关 [6] 。

尸检分析研究已经明确帕金森病的病理改变之一为路易小体的沉积，错误折叠的α-syn是路易小体的主要成分。α-syn有多种构象结构 [7] ，生理条件下单体α-syn呈天然展开，具有完整的N-末端结构域、中央NAC结构域和C-末端结构域，与细胞膜磷脂结合完成其生理功能。尸检分析和动物实验结果表明，寡聚体α-syn才是真正具有神经毒性的α-syn，且已经证明寡聚体α-syn是形成α-syn原纤维的重要形式。研究认为寡聚体α-syn主要通过线粒体功能损伤、内质网作用缺陷、蛋白酶作用、胶质细胞炎性反应、细胞膜损伤、溶酶体功能缺陷及突触功能障碍等发挥神经毒性作用 [8] 。

α-syn从生理到病理的最初触发机制仍然是一个知之甚少的过程。具有神经毒性的寡聚体α-syn是如何形成并且在细胞之间传播，仍处于探索当中。α-syn的细胞内聚集可能由多种刺激引发，包括升高的金属离子浓度、氧化应激和翻译后修饰，如129位点或87位点的丝氨酸磷酸化或硝基化等其他修饰作用 [5] 。也有认为可能是单体自发的转化为不溶性聚集体，也可能是有无数的环境和遗传因素等诸多因素相互作用的结果。Braak和Del Tredici [9] 首次证明α-syn的神经病理改变以特定和可预测的方式在整个大脑中进展，表明该疾病的进展与某种形式的神经转染有关。迄今为止，针对α-syn病理学传播机制或致病过程的研究包含以下几方面。

（一）细胞间直接转移

关于毒性寡聚体α-syn细胞间直接转移的早期假说起源于瑞典一项尸检分析研究 [10,11,12,13] ，研究中将胚胎多巴胺能神经元接种至帕金森病患者的壳核或尾状核和壳核中。虽然当时许多患者从所产生的代偿性多巴胺能神经元支配中获益，但后期尸检时仍然发现这些相对年轻的移植物约在10年后发展为路易小体样病理改变。这表明患病脑环境与毒性寡聚体α-syn的沉积可能存在一定关联性。另外，重组α-syn产生的预先形成的聚集的α-syn原纤维（PFF）或从人患病脑中分离的病理性α-syn可以在许多模型中诱导类似突触核蛋白病的病理过程 [14] 。将PFF接种至啮齿类大鼠体内也可以形成类似路易小体的病理改变 [15] 。研究者认为这些转染过程为细胞间的直接转移，但后来逐渐出现朊蛋白样传播等新的认识。

（二）朊蛋白样传播

已经有数项研究提出病理性α-syn聚集体以朊蛋白样方式进行传播。天然细胞蛋白（PrP c ）发生错误折叠形成病理形式的朊蛋白（PrP sc ），PrP sc 的一个显著特征是其从受感染细胞繁殖到健康细胞的能力，是一种在PrP c 上播种错误折叠构象，从而产生可以在整个健康组织中扩散的自繁殖蛋白 [16,17] 。

在帕金森病中，α-syn的病理形式在结构上与PrP sc 相似。通常α-syn表现为α-螺旋构象，但在特定的病理条件下，其构象改变为富含β折叠的结构，该结构易于聚集，形成有毒物质（寡聚体、低聚物、原纤维和带状物）。2008年，两项α-syn细胞间直接转移的研究 [18,19] 表明聚集的α-syn可以传播到健康细胞，支持帕金森病是朊蛋白样疾病的假设。最近的研究提出，某些α-syn形式可以类似朊蛋白的方式起作用，自动催化错误折叠和聚集，从而导致神经毒性和神经变性。Recasens等 [13] 发现人类路易小体富集的部分能够在猕猴中诱导帕金森病样病理。Rey等 [20] 也观察到注射了α-syn的小鼠存在α-syn的跨神经元转运。Okuzumi等 [21] 将预先形成的PFF分别注射到切开前和切开后24 h的小鼠胼胝体内，以此来对比α-syn病变的传播速度，结果显示切开前注射PFF的小鼠α-syn病变明显少于对侧，而切开后24 h注射PFF的小鼠α-syn病变类似于未行胼胝体切开的α-syn小鼠模型。

这些研究强调了细胞外的毒性寡聚体α-syn被中枢神经系统细胞摄取并以朊蛋白样方式引起神经变性的可能性。虽然对寡聚体α-syn或α-syn聚集体扩散和摄取的途径仍然知之甚少，但最近的研究已经开始回避该过程如何发生，而是更多地倾向于外泌体、内吞作用及纳米隧道等传播机制的研究。

（三）细胞外α-syn的分泌与摄取

帕金森病患者脑脊液、血浆及唾液中寡聚体α-syn水平高于健康对照组的研究结果提示寡聚体α-syn可能通过某种机制由细胞内释放到细胞外，因此近年来更加关注细胞外寡聚体α-syn或α-syn聚集体的分泌和摄取 [22] 。

外泌体为50~100 nm大小的囊泡，通过转运特定的蛋白（热休克蛋白等）和RNA（例如mRNA和miRNA）来实现细胞间的联系 [23,24,25,26] 等。外泌体的形成包括两种形式，一种为在细胞膜外表面形成小的囊泡，然后从细胞膜上直接脱落；另一种为外泌体在囊泡中形成，囊泡与细胞膜结合，然后以胞吐方式将载体囊泡释放到细胞外。Xia等 [27] 为了确定α-syn相关外泌体对帕金森病的起始和进展的影响，将来自帕金森病患者的血浆外泌体立体定位注射到小鼠脑内纹状体中，发现细胞内α-syn的积聚增加和α-syn加速分泌到细胞外。因此，外泌体可作为帕金森病的潜在生物标志物研究，同时对于外泌体的系统干预可能为阻碍帕金森病进展治疗提供新思路 [28,29] 。

寡聚体α-syn以外泌体形式释放至细胞外后如何进入靶细胞仍然是未知的。体外研究发现通过网格蛋白/动力蛋白-1介导的内吞作用发生在神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞 [30] 。然而，在动力蛋白缺陷细胞中抑制该过程或通过阻断与该途径相关的GTP酶不能完全抑制包括毒性寡聚体在内的任何形式的α-syn进入靶细胞 [31] 。最近一些研究表明，α-syn可以作为细胞表面受体的特异性配体 [32] 。寡聚体α-syn与细胞表面受体结合诱导信号转变进入细胞导致系列生理生化反应，如Ca 2+ 失调、突触功能障碍、神经变性、认知功能下降等。Surguchev等 [32] 对可与α-syn特异性结合的细胞表面受体进行总结，目前已知的细胞表面受体包括朊蛋白（PrP c ）、淋巴细胞激活因子3（LAG3）、N-甲基-D天冬氨酸受体、Toll样受体2（TLR2）、CD 11b 跨膜受体、腺苷A2AR异源受体复合物（属G蛋白耦联受体）、ATP嘌呤受体、mGluR5受体、IgGFc片段受体低亲和力Ⅱb受体等。因此，α-syn聚集体除了本身具有朊病毒样特性外，还直接与PrP c 相互作用 [33,34] ，α-syn-PrP c 结合的重要结果是诱导肌动蛋白杆形成，改变肌动蛋白动力学并导致细胞骨架的重排。在应激神经元的轴突和树突中形成的肌动蛋白束可能引起突触功能障碍并参与认知功能障碍发生 [35] 。LAG3是参与免疫调节的免疫球蛋白超家族分子的成员，可能通过网格蛋白依赖的内吞作用加强纤维状α-syn进入细胞 [36] 。寡聚体α-syn与特异性受体结合后可诱导系列免疫激活通路，表明寡聚体α-syn是神经系统中免疫炎症的诱导物，为针对α-syn免疫介导治疗提供思路。最近还发现一种非跨膜转运蛋白TM9SF2，与不同形式的α-syn扩散和摄取有关 [37] 。

总体而言，目前的研究表明存在毒性α-syn进入健康细胞的多种机制，尚需进一步研究以确定是否存在其他潜在的内吞位点或受体以促进毒性α-syn进入细胞，以及是否可以开发治疗性干预以选择性地抑制健康靶细胞的摄取。

（四）纳米隧道机制

纳米隧道是毒性α-syn细胞间转移的另一种模式，主要通过含有F-肌动蛋白的细胞膜相互作用。在与邻近细胞接触和融合时，纳米隧道起到促进细胞间交流和交换的作用，且作用持续长达数小时。Abounit等 [38] 利用定量荧光显微镜观察了共培养的神经元，发现α-syn原纤维通过纳米隧道在溶酶体囊泡内有效地从供体转移到受体细胞，在通过纳米隧道转移后，α-syn原纤维能够在受体细胞的胞质溶胶中播种可溶性的α-syn聚集体。Rostami等 [39] 发现源自胚胎干细胞的人类星形胶质细胞可通过直接接触和纳米隧道主动将聚集的α-syn转移到附近的星形胶质细胞。由于纳米隧道的微小直径以及脆弱性使得其在体内外的进一步研究极具挑战。

（五）小胶质细胞

中枢神经系统的主要免疫吞噬细胞小胶质细胞近年来被认为是毒性寡聚体α-syn细胞间扩散的潜在载体 [40] 。对帕金森病、DLB和MSA患者通过使用配体靶向激活的巨噬细胞的正电子发射断层扫描研究，观察到对应于α-syn聚集体沉积和神经变性区域中的小胶质细胞激活增高，并且已经在突触核蛋白病的神经病理学研究中被复制 [41] 。尽管有一些证据表明小胶质细胞可能在突触核蛋白病中起主动作用，但目前尚不清楚这只是神经变性的相关作用还是积极促成疾病发生的重要机制。毒性α-syn还可作为化学诱导剂，为受损细胞募集小胶质细胞。小胶质细胞对外源性α-syn特别敏感，且已发现除了清道夫受体如CD 36 外，它还通过TLR依赖性途径（如TLR4）在体外引发促炎和吞噬反应 [42] 。毒性α-syn可以吸引和激活小胶质细胞，小胶质细胞不能完全清除毒性α-syn并且可能通过过度的促炎反应自身引起神经变性。

尸检分析研究已经明确帕金森病的病理改变之一为路易小体的沉积，错误折叠的α-syn是路易小体的主要成分。α-syn有多种构象结构 [7] ，生理条件下单体α-syn呈天然展开，具有完整的N-末端结构域、中央NAC结构域和C-末端结构域，与细胞膜磷脂结合完成其生理功能。尸检分析和动物实验结果表明，寡聚体α-syn才是真正具有神经毒性的α-syn，且已经证明寡聚体α-syn是形成α-syn原纤维的重要形式。研究认为寡聚体α-syn主要通过线粒体功能损伤、内质网作用缺陷、蛋白酶作用、胶质细胞炎性反应、细胞膜损伤、溶酶体功能缺陷及突触功能障碍等发挥神经毒性作用 [8] 。

α-syn从生理到病理的最初触发机制仍然是一个知之甚少的过程。具有神经毒性的寡聚体α-syn是如何形成并且在细胞之间传播，仍处于探索当中。α-syn的细胞内聚集可能由多种刺激引发，包括升高的金属离子浓度、氧化应激和翻译后修饰，如129位点或87位点的丝氨酸磷酸化或硝基化等其他修饰作用 [5] 。也有认为可能是单体自发的转化为不溶性聚集体，也可能是有无数的环境和遗传因素等诸多因素相互作用的结果。Braak和Del Tredici [9] 首次证明α-syn的神经病理改变以特定和可预测的方式在整个大脑中进展，表明该疾病的进展与某种形式的神经转染有关。迄今为止，针对α-syn病理学传播机制或致病过程的研究包含以下几方面。

（一）细胞间直接转移

关于毒性寡聚体α-syn细胞间直接转移的早期假说起源于瑞典一项尸检分析研究 [10,11,12,13] ，研究中将胚胎多巴胺能神经元接种至帕金森病患者的壳核或尾状核和壳核中。虽然当时许多患者从所产生的代偿性多巴胺能神经元支配中获益，但后期尸检时仍然发现这些相对年轻的移植物约在10年后发展为路易小体样病理改变。这表明患病脑环境与毒性寡聚体α-syn的沉积可能存在一定关联性。另外，重组α-syn产生的预先形成的聚集的α-syn原纤维（PFF）或从人患病脑中分离的病理性α-syn可以在许多模型中诱导类似突触核蛋白病的病理过程 [14] 。将PFF接种至啮齿类大鼠体内也可以形成类似路易小体的病理改变 [15] 。研究者认为这些转染过程为细胞间的直接转移，但后来逐渐出现朊蛋白样传播等新的认识。

（二）朊蛋白样传播

已经有数项研究提出病理性α-syn聚集体以朊蛋白样方式进行传播。天然细胞蛋白（PrP c ）发生错误折叠形成病理形式的朊蛋白（PrP sc ），PrP sc 的一个显著特征是其从受感染细胞繁殖到健康细胞的能力，是一种在PrP c 上播种错误折叠构象，从而产生可以在整个健康组织中扩散的自繁殖蛋白 [16,17] 。

在帕金森病中，α-syn的病理形式在结构上与PrP sc 相似。通常α-syn表现为α-螺旋构象，但在特定的病理条件下，其构象改变为富含β折叠的结构，该结构易于聚集，形成有毒物质（寡聚体、低聚物、原纤维和带状物）。2008年，两项α-syn细胞间直接转移的研究 [18,19] 表明聚集的α-syn可以传播到健康细胞，支持帕金森病是朊蛋白样疾病的假设。最近的研究提出，某些α-syn形式可以类似朊蛋白的方式起作用，自动催化错误折叠和聚集，从而导致神经毒性和神经变性。Recasens等 [13] 发现人类路易小体富集的部分能够在猕猴中诱导帕金森病样病理。Rey等 [20] 也观察到注射了α-syn的小鼠存在α-syn的跨神经元转运。Okuzumi等 [21] 将预先形成的PFF分别注射到切开前和切开后24 h的小鼠胼胝体内，以此来对比α-syn病变的传播速度，结果显示切开前注射PFF的小鼠α-syn病变明显少于对侧，而切开后24 h注射PFF的小鼠α-syn病变类似于未行胼胝体切开的α-syn小鼠模型。

这些研究强调了细胞外的毒性寡聚体α-syn被中枢神经系统细胞摄取并以朊蛋白样方式引起神经变性的可能性。虽然对寡聚体α-syn或α-syn聚集体扩散和摄取的途径仍然知之甚少，但最近的研究已经开始回避该过程如何发生，而是更多地倾向于外泌体、内吞作用及纳米隧道等传播机制的研究。

（三）细胞外α-syn的分泌与摄取

帕金森病患者脑脊液、血浆及唾液中寡聚体α-syn水平高于健康对照组的研究结果提示寡聚体α-syn可能通过某种机制由细胞内释放到细胞外，因此近年来更加关注细胞外寡聚体α-syn或α-syn聚集体的分泌和摄取 [22] 。

外泌体为50~100 nm大小的囊泡，通过转运特定的蛋白（热休克蛋白等）和RNA（例如mRNA和miRNA）来实现细胞间的联系 [23,24,25,26] 等。外泌体的形成包括两种形式，一种为在细胞膜外表面形成小的囊泡，然后从细胞膜上直接脱落；另一种为外泌体在囊泡中形成，囊泡与细胞膜结合，然后以胞吐方式将载体囊泡释放到细胞外。Xia等 [27] 为了确定α-syn相关外泌体对帕金森病的起始和进展的影响，将来自帕金森病患者的血浆外泌体立体定位注射到小鼠脑内纹状体中，发现细胞内α-syn的积聚增加和α-syn加速分泌到细胞外。因此，外泌体可作为帕金森病的潜在生物标志物研究，同时对于外泌体的系统干预可能为阻碍帕金森病进展治疗提供新思路 [28,29] 。

寡聚体α-syn以外泌体形式释放至细胞外后如何进入靶细胞仍然是未知的。体外研究发现通过网格蛋白/动力蛋白-1介导的内吞作用发生在神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞 [30] 。然而，在动力蛋白缺陷细胞中抑制该过程或通过阻断与该途径相关的GTP酶不能完全抑制包括毒性寡聚体在内的任何形式的α-syn进入靶细胞 [31] 。最近一些研究表明，α-syn可以作为细胞表面受体的特异性配体 [32] 。寡聚体α-syn与细胞表面受体结合诱导信号转变进入细胞导致系列生理生化反应，如Ca 2+ 失调、突触功能障碍、神经变性、认知功能下降等。Surguchev等 [32] 对可与α-syn特异性结合的细胞表面受体进行总结，目前已知的细胞表面受体包括朊蛋白（PrP c ）、淋巴细胞激活因子3（LAG3）、N-甲基-D天冬氨酸受体、Toll样受体2（TLR2）、CD 11b 跨膜受体、腺苷A2AR异源受体复合物（属G蛋白耦联受体）、ATP嘌呤受体、mGluR5受体、IgGFc片段受体低亲和力Ⅱb受体等。因此，α-syn聚集体除了本身具有朊病毒样特性外，还直接与PrP c 相互作用 [33,34] ，α-syn-PrP c 结合的重要结果是诱导肌动蛋白杆形成，改变肌动蛋白动力学并导致细胞骨架的重排。在应激神经元的轴突和树突中形成的肌动蛋白束可能引起突触功能障碍并参与认知功能障碍发生 [35] 。LAG3是参与免疫调节的免疫球蛋白超家族分子的成员，可能通过网格蛋白依赖的内吞作用加强纤维状α-syn进入细胞 [36] 。寡聚体α-syn与特异性受体结合后可诱导系列免疫激活通路，表明寡聚体α-syn是神经系统中免疫炎症的诱导物，为针对α-syn免疫介导治疗提供思路。最近还发现一种非跨膜转运蛋白TM9SF2，与不同形式的α-syn扩散和摄取有关 [37] 。

总体而言，目前的研究表明存在毒性α-syn进入健康细胞的多种机制，尚需进一步研究以确定是否存在其他潜在的内吞位点或受体以促进毒性α-syn进入细胞，以及是否可以开发治疗性干预以选择性地抑制健康靶细胞的摄取。

（四）纳米隧道机制

纳米隧道是毒性α-syn细胞间转移的另一种模式，主要通过含有F-肌动蛋白的细胞膜相互作用。在与邻近细胞接触和融合时，纳米隧道起到促进细胞间交流和交换的作用，且作用持续长达数小时。Abounit等 [38] 利用定量荧光显微镜观察了共培养的神经元，发现α-syn原纤维通过纳米隧道在溶酶体囊泡内有效地从供体转移到受体细胞，在通过纳米隧道转移后，α-syn原纤维能够在受体细胞的胞质溶胶中播种可溶性的α-syn聚集体。Rostami等 [39] 发现源自胚胎干细胞的人类星形胶质细胞可通过直接接触和纳米隧道主动将聚集的α-syn转移到附近的星形胶质细胞。由于纳米隧道的微小直径以及脆弱性使得其在体内外的进一步研究极具挑战。

（五）小胶质细胞

中枢神经系统的主要免疫吞噬细胞小胶质细胞近年来被认为是毒性寡聚体α-syn细胞间扩散的潜在载体 [40] 。对帕金森病、DLB和MSA患者通过使用配体靶向激活的巨噬细胞的正电子发射断层扫描研究，观察到对应于α-syn聚集体沉积和神经变性区域中的小胶质细胞激活增高，并且已经在突触核蛋白病的神经病理学研究中被复制 [41] 。尽管有一些证据表明小胶质细胞可能在突触核蛋白病中起主动作用，但目前尚不清楚这只是神经变性的相关作用还是积极促成疾病发生的重要机制。毒性α-syn还可作为化学诱导剂，为受损细胞募集小胶质细胞。小胶质细胞对外源性α-syn特别敏感，且已发现除了清道夫受体如CD 36 外，它还通过TLR依赖性途径（如TLR4）在体外引发促炎和吞噬反应 [42] 。毒性α-syn可以吸引和激活小胶质细胞，小胶质细胞不能完全清除毒性α-syn并且可能通过过度的促炎反应自身引起神经变性。

目前，外泌体转运是研究最广泛的寡聚体α-syn扩散模式，但仍有许多与外泌体扩散有关的因素是未知的，如通过外泌体转运的寡聚体α-syn是否仅限于神经元-神经元或是否其他细胞类型也存在类似转运。细胞外毒性寡聚体α-syn摄取的多种途径为突触核蛋白病的治疗干预提供很多新的挑战思路。对于纳米隧道的认识仍然很局限，虽然体外研究已经证明其可转运α-syn聚集体，而体内的研究支持仍然缺乏。小胶质细胞的免疫应答的作用也是有争议的，究竟是保护性还是退行性机制，虽有证据表明小胶质细胞在阿尔茨海默病等疾病中有传播和增强组织病理学的作用，但是关于突触核蛋白病仍需要进一步研究。关于朊蛋白样扩散的研究同样存在争议。

尽管毒性寡聚体α-syn在脑内存在多种潜在模式，但突触核蛋白病的传播模式在个体病例之间是一致的。根据Braak分期的α-syn扩散发生在解剖学上连接的区域之间，形成基于α-syn主要向相邻区域扩散的模式。然而，诸如外泌体和小胶质细胞的载体具有作为长距离转运蛋白的能力，可扩散到外周体液及周围组织等远端区域。因此，不同寡聚体α-syn病理扩散模式之间的相互作用、多种靶向途径将使成功的治疗干预进一步复杂化。总之，未来的研究目标旨在寻找抑制疾病模型中寡聚体α-syn扩散的各种潜在重要机制的方法，实现突触核蛋白病治疗的新靶标。

目前，外泌体转运是研究最广泛的寡聚体α-syn扩散模式，但仍有许多与外泌体扩散有关的因素是未知的，如通过外泌体转运的寡聚体α-syn是否仅限于神经元-神经元或是否其他细胞类型也存在类似转运。细胞外毒性寡聚体α-syn摄取的多种途径为突触核蛋白病的治疗干预提供很多新的挑战思路。对于纳米隧道的认识仍然很局限，虽然体外研究已经证明其可转运α-syn聚集体，而体内的研究支持仍然缺乏。小胶质细胞的免疫应答的作用也是有争议的，究竟是保护性还是退行性机制，虽有证据表明小胶质细胞在阿尔茨海默病等疾病中有传播和增强组织病理学的作用，但是关于突触核蛋白病仍需要进一步研究。关于朊蛋白样扩散的研究同样存在争议。

尽管毒性寡聚体α-syn在脑内存在多种潜在模式，但突触核蛋白病的传播模式在个体病例之间是一致的。根据Braak分期的α-syn扩散发生在解剖学上连接的区域之间，形成基于α-syn主要向相邻区域扩散的模式。然而，诸如外泌体和小胶质细胞的载体具有作为长距离转运蛋白的能力，可扩散到外周体液及周围组织等远端区域。因此，不同寡聚体α-syn病理扩散模式之间的相互作用、多种靶向途径将使成功的治疗干预进一步复杂化。总之，未来的研究目标旨在寻找抑制疾病模型中寡聚体α-syn扩散的各种潜在重要机制的方法，实现突触核蛋白病治疗的新靶标。

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