谭淑文1,2 王强1,2 翟茜1,2

1西安交通大学第一附属医院麻醉手术部，西安 710000；2西安交通大学第一附属医院脑科学研究中心，西安 710000

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(4):430-434.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210311-00532

 基金项目 

国家自然科学基金青年科学基金项目（81901237）

REVIEW ARTICLES

【综述】

睡眠被定义为对外部刺激的反应减弱和相对不活动的自然状态，也被认为是提供生存优势的一种机制。经济的快速发展、社会的慢性压力已然造成全球睡眠缺失危机，睡眠缺失增加罹患神经退行性疾病、抑郁症、炎症性疾病甚至传染病的风险 。睡眠剥夺（sleep deprivation, SD）后基因表达和转录组学研究表明，睡眠障碍对不同脑区的影响存在差别。大脑神经活动成像技术显示，大脑皮质联合区对睡眠压力特别敏感，而皮质下丘脑和基底神经节似乎更容易受到昼夜节律而非睡眠时长的影响 。海马是参与学习记忆相关的重要脑区，有研究指出与纹状体相比，海马的功能变化似乎对睡眠障碍更加敏感 。海马齿状回在成年期仍不断产生新的神经元，充足的睡眠是新生神经元发生和发育不可或缺的，而新生神经元对学习和记忆的产生至关重要 。与此一致的是，许多研究表明SD会导致学习和记忆障碍。SD后认知障碍与神经炎症及神经发生减少之间的相关性已在许多研究中得到证实。本文就睡眠障碍后相关认知功能受损的研究进行综述，为进一步研究和改善睡眠障碍提供参考。

1 睡眠障碍后海马依赖的认知功能受损      

通常成年人每晚应保证大约8 h的睡眠时间，一项荟萃分析发现，睡眠时间过长或过短、睡眠质量差（入睡困难或间歇性夜间觉醒增加）、昼夜节律异常、失眠等引起认知障碍相对危险比（risk ratio, RR）为1.64，95%CI为1.45~1.87，临床前阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）（RR 3.78，95%CI 2.27~6.30）和AD（RR 1.55，95%CI 1.25~1.93）的RR值显著增加 。有研究观察到临床上长期睡眠障碍的患者双侧海马、顶上小叶、左侧杏仁核、皮质和皮质下区域的体积显著减少，额叶皮质弥漫性变薄 。而海马、杏仁核、后扣带回和顶上小叶的萎缩是发生轻度认知功能障碍的特征，其中海马和其他颞叶结构的萎缩被认为是轻度认知功能障碍进展到AD的标志 。最近的研究也提出 ，睡眠障碍可能是AD发生的独立危险因素之一，睡眠障碍会使认知能力下降的风险在未来3年内提高50％，认知功能下降又进一步影响睡眠质量，这种恶性循环的形成严重影响人类健康。

导致睡眠障碍后认知功能受损更主要的原因是特定睡眠时相的改变，在睡眠障碍与记忆功能受损共存的生理和病理状态中，痴呆和老龄化是最典型的例子。自然衰老但认知功能正常的成年人表现出非快速眼动睡眠（nonrapid eye movement sleep, NREM）中断、慢波活动增加以及睡眠纺锤波显著减少，而这一变化在AD患者中更为显著 。人类神经影像和行为研究发现 ，24 h的SD就会损害海马依赖的学习和编码活动，使用听觉刺激选择性剥夺NREM，损害了海马依赖的学习和记忆编码过程；相反，使用经颅刺激增强睡眠期间的NREM慢波活动，却增强了正常睡眠后海马依赖的学习能力，进一步证实了睡眠（尤其是特定的睡眠时相）在海马记忆学习功能中的重要作用。

因此，海马作为与认知功能密切相关的脑区，对睡眠时长的减少以及睡眠时相的紊乱表现出更高的敏感性，可能是导致睡眠障碍后认知功能损伤的基本因素。

2 睡眠障碍后海马神经影像学改变      

脑功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）作为研究睡眠相关神经环路的非侵入性手段，已经广泛应用于临床各类睡眠障碍疾病的辅助诊断。fMRI技术不仅补充了对睡眠机制的宏观认识，也促进了对睡眠功能特性的描述，进一步揭示了睡眠与学习记忆之间的关系，证实了睡眠可以影响记忆编码、记忆巩固及随后的记忆重现过程。

临床fMRI的观察显示，SD改变了海马和其他脑区与学习相关的功能连接性。在视觉情景记忆编码过程中，海马和枕叶（视觉）皮质以及颞叶内侧附近区域之间的功能连接性在SD后降低；大脑皮质觉醒区域（包括脑干和丘脑）与海马的功能连接性在SD后增加，这种现象被认为是大脑为了动员基本唤醒网络所做的补偿性努力，尽管这种努力不足以挽救行为上的表现，但从神经影像学的角度证实了海马在睡眠缺失时发挥了一定的保护作用 。然而在学习记忆过程中海马并不是单独发挥作用的，而是在与解剖学上和功能上相连的皮质区域组成的广泛网络中发挥作用。人类神经影像学研究发现 ，SD不仅与海马相关新记忆编码的缺陷有关，并且在功能上参与更大的神经网络功能障碍。例如，在视觉情景记忆编码任务中，SD 24 h后延髓背外侧前额叶皮质和顶叶后皮质区域中目标定向注意力的神经网络活动降低；在情节记忆编码过程中，皮质区域的默认模式网络（default mode network, DMN）活动性也发生显著变化。已有研究证实 ，前扣带回神经元（DMN网络的重要节点）活动性的高低能够有效分辨出睡眠障碍患者，且该方法的敏感度高达93%，特异性高达92%。

海马依赖性空间记忆巩固的研究表明 ，空间导航测试激活了大脑海马皮质神经网络和纹状体神经回路，然而24 h的急性SD并没有导致明显的行为学差异。这一发现表明，睡眠缺失后不一定伴随着明显的行为改变，海马参与的神经网络通过大脑活动的功能性重组以实现短期内对睡眠障碍消极影响的代偿作用。因此，睡眠缺失后DMN的改变可能是一种常见的神经表型，导致各种认知功能（包括注意力、工作记忆和情景记忆）的缺陷。

学习过程中神经元放电顺序在睡眠期间的再次“回放”被认为是记忆重现的潜在机制 。对于人体研究而言，非侵入性的fMRI 和脑电图不能从神经元放电模式水平上直接证明睡眠期间的记忆回放现象。最近的一项研究在两名志愿者大脑皮质内植入微电极阵列并记录大脑中大量单个神经元的放电活动，在志愿者游戏期间和睡眠期间观察到了相同的神经元放电模式，认为睡眠期间大脑仍参与新记忆的巩固过程，并重现清醒时的经历 。这一观点不仅直接证实了睡眠与记忆巩固的关系，也在人体上证实了睡眠期间神经元放电顺序的重现是记忆巩固的潜在机制。

此外，最近的研究显示睡眠缺失后海马形态结构的改变与学习记忆功能障碍显著相关 。该研究通过高分辨率fMRI扫描海马CA1、CA3/DG区和海马腹下脚等结构亚区的体积以及通过恢复睡眠后多导睡眠监测分析证实，海马的形态结构特别是CA3/DG区的体积与SD相关的记忆编码损害程度显著相关，并且这种结构性损伤能够进一步预测恢复性睡眠期间NREM的慢波震荡幅度，从而预测学习功能的睡眠后恢复能力。因此，海马结构亚区的形态学变化似乎可以作为一种潜在的生物学标志，从而解释不同个体对SD相关的学习记忆功能障碍的不同敏感性。

3 睡眠障碍对海马生物学层面的影响     

海马参与记忆的获取、形成和维持，这一过程与海马神经发生、突触可塑性及神经炎症密切相关。睡眠障碍导致海马生物功能受损主要是由于睡眠时长的减少，即睡眠不足所致。动物研究表明，睡眠不足显著降低了诱导海马长时程增强（long‑term potentiation, LTP；神经可塑性的电生理学指标）的能力，即使能够诱导LTP的发生，其随后的衰减也更加迅速。同时，睡眠不足也会导致海马区神经可塑性相关蛋白合成改变，进一步抑制海马的神经发生 。此外，睡眠不足后胶质细胞的激活所引发的神经炎症对大脑记忆损害等认知功能障碍的作用同样不容忽视。

3.1　睡眠障碍影响成年海马神经发生

成年海马神经发生的证据早在1965年就得到了证实 ，在啮齿动物、非人类灵长类动物和人类中均观察到成年海马的神经发生。成年海马的神经发生包括细胞增殖、分化、成熟、迁移、存活和新神经元在大脑回路中的功能整合。成年海马的神经发生一般出现在特定的脑区，即侧脑室的脑室下区和海马体的齿状回亚颗粒细胞层。Murata等 对成年雄性大鼠进行SD后，采用细胞增殖核抗原（nuclear‑ associated antigen, Ki‑67）和双皮质素（doublecortex, DCX）免疫双标染色技术对海马细胞增殖和未成熟新生神经元进行定量评估，结果表明，连续3 d的SD显著降低了背侧和腹侧海马亚颗粒区Ki‑67和DCX双阳性细胞的密度，并且腹侧海马中DCX阳性细胞的减少比背侧更明显。此外，压力和应激导致的糖皮质激素过量释放以及下丘脑‑垂体‑肾上腺轴紊乱同样影响成年海马的神经发生。已有研究证明 ，急性SD会导致皮质酮水平升高从而抑制成年海马神经发生，而抑制这种激素的释放可以逆转SD引起的细胞增殖减少。而慢性SD后，原本细胞增殖减少的这一现象在2周内可以恢复至正常，可能的原因是新生神经元的形成暂时增加，但这种补偿性增加与糖皮质激素水平及正常睡眠模式的恢复并无关联。睡眠是维持神经发生和内分泌稳态所必需的生理状态，而神经和内分泌稳态又可以调节睡眠相关的神经发生。神经发生中的特定事件不完全依赖于睡眠，但一定程度的睡眠是保证神经发生的必要因素。尽管SD可以作为应激源抑制成熟神经元细胞增殖及海马的神经发生，从而导致学习记忆功能障碍，但可能存在其他调节睡眠相关神经发生的补偿机制。

3.2　睡眠障碍影响海马突触结构可塑性

19世纪末，Cajal已经假设神经元之间突触连接强度的增加可能是记忆存储的潜在机制，Bliss和Lomo 进一步发展了记忆的神经基础概念，LTP诱导后观察到树突棘的形态变化包括树突棘头部增大、颈部变宽和缩短，LTP诱导树突棘生长并最终发展为结构和功能上成熟树突棘的能力反映了海马信息维护（即记忆巩固）的基础机制。LTP的瞬时形式主要涉及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，这些蛋白有助于在细胞膜中插入新的α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸谷氨酸受体；LTP的持久形式主要依赖于基因的表达以及相关蛋白的合成，最终导致突触结构的变化。睡眠不足已显示出对突触可塑性的负面影响，长期睡眠不足后 ，突触前标记蛋白（synaptotagmins、synaptophysin）、突触后致密蛋白PSD95的表达水平显著降低，表明睡眠不足可能通过干扰LTP导致海马树突棘密度降低从而影响记忆巩固过程，海马神经元突触间连接性的降低也解释了神经影像学上观察到的长期睡眠限制后啮齿类动物海马体积减少这一现象。此外，睡眠不足导致的环磷酸腺苷降低在海马参与的记忆力和行为缺陷中起着关键作用，使用药物遗传学方法提高海马兴奋性神经元中的cAMP水平足以挽救由SD引起的空间记忆的损伤。Vecsey等 研究表明，未SD的小鼠海马CA1区异源性突触标记和捕获的能力正常，SD 5 h的小鼠海马突触标记和捕获的能力明显受损，即异源突触可塑性降低。

最新的突触稳态假说提出“睡眠是大脑为突触可塑性付出的代价”这一观点认为 ，在清醒状态下，大脑接受外界环境的不断刺激，突触连接强度显著提高，大脑对能量和供应的需求也明显增加，神经元的学习能力达到了饱和；而睡眠状态下，突触连接强度恢复至基线水平，神经元和其他细胞的可塑性负担减轻，神经元的学习能力得以恢复，有利于记忆的巩固和整合。2020年该团队又借助扫描电子显微镜重建了数千个皮质和海马之间的兴奋性轴突‑树突棘接头 ，并比较了睡眠前后它们的大小分布，发现轴突‑树突棘接头面积在睡眠后显著变小，进一步补充和完善了突触稳态假说。

3.3　睡眠障碍影响海马小胶质细胞的功能

睡眠同样是一种涉及胶质细胞活动的生理状态，睡眠不足会诱发中枢和外周的全身轻度炎症状态 。小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的免疫细胞，海马是小鼠大脑中小胶质细胞密度最高的结构之一，细胞因子受体也密集分布在此 。因此，海马的相关功能更容易受到小胶质细胞的调控。

24、48 h和72 h的SD动物研究表明 ，大鼠SD后空间记忆损伤程度呈时间依赖性，SD后大鼠海马组织中促炎因子水平显著增加，并伴有小胶质细胞激活以及星形胶质细胞增生。有研究进一步证明 ，给予抗炎药物可以抑制脑内小胶质细胞的过度激活，改善海马相关行为空间记忆障碍。小胶质细胞的功能可能会随着昼夜节律和睡眠‑觉醒周期的变化而改变，在睡眠期间小胶质细胞也发挥突触修剪的作用 。Tuan和Lee 检测并比较了72 h SD对青春期和成年小鼠齿状回颗粒细胞中兴奋性突触密度的影响：SD后青春期小鼠小胶质细胞对突触后成分的修剪作用减弱，颗粒细胞中兴奋性突触密度增加；而SD后成年小鼠则出现小胶质细胞诱导的神经炎症，神经系统免疫功能的变化同样可以改变睡眠模式。IL‑1β、TNF‑α、α干扰素等炎症因子能够延长动物慢波睡眠。高质量的睡眠能够增强中枢及外周的免疫功能，改善脓毒症等感染性疾病的预后已被证实 。

4 小结与展望      

人类三分之一的时间用于睡眠，足以体现出睡眠的重要性。尽管对睡眠的研究已经持续了近百年，但睡眠对于机体的确切功能仍存在争议。许多证据表明睡眠在大脑可塑性和记忆形成中起决定性作用。睡眠障碍后宏观上表现为大脑认知功能下降，并且已然成为一些神经退行性疾病的独立危险因素；具体表现为SD后大脑特定区域出现明显的体积减少、神经元丢失、再生神经元减少及胶质细胞过度激活。

大量的动物研究应用不同模式的SD为阐明睡眠障碍对学习和记忆影响的潜在机制提供了意见，并确定了SD后负责海马神经可塑性相关变化的基因和信号通路以及之间的相互作用。然而如何科学、有效地利用现有的研究成果，并转化成临床管理办法仍是需要面对的主要问题，因此未来的技术应该开发由睡眠不足引起神经损伤的血浆或脑脊液生物标志物，发展现有的神经影像学技术以提供可以在人体上直接评估睡眠不足后神经损伤的方法。对SD影响认知功能机制的阐明，特别是不同脑区对睡眠缺失易感性不同的分子机制的研究，对最终运用于指导临床麻醉镇静催眠药物的使用、围手术期睡眠障碍的个体化治疗以及脓毒症等神经免疫内分泌患者睡眠方案的合理制定具有重要意义。