摘要

目的

评估感染严重急性唿吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)和患上冠状病毒病(2019冠状病毒疾病)的患者的视网膜微血管病变的发生情况。

设计

系统综述和meta分析。

方法

Pubmed 和 Embase 数据库进行了全面检索，以确定报告有2019冠状病毒疾病眼视网膜血管变化的研究。两个独立的审稿人选择论文并提取数据进行分析。在 RevMan Web 版本3.3中提取和分析感兴趣的数据。使用国家卫生研究院质量评估工具对证据质量进行了病例对照研究评估。

结果

纳入了31项研究，涉及1373名受试者(972名2019冠状病毒疾病和401名对照)。只有病例对照研究被纳入汇总分析。与对照组相比，2019冠状病毒疾病患者发生视网膜微血管病变的可能性显著增加(比值比[95% 置信区间] ，8.86[2.54-27.53] ，P < .01)。光学相干断层扫描血管造影(OCTA)显示，与对照组相比，2019冠状病毒疾病患者的血管密度降低，中心凹无血管区扩大。

结论

研究结果显示，与 COVID-19相关的视网膜微血管病变是2019冠状病毒疾病的重要眼部表现，并可能预示未来的视网膜并发症。这些微血管损伤可能发生在临床上可见的变化之前，OCTA 可以更早发现。这些发现意义重大，因为大量患有2019冠状病毒疾病，需要眼科医生认识到这是一种潜在的长期后遗症。

引言

由2019冠状病毒疾病严重急性呼吸综合症冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引起的“2019年冠状病毒疾病”于二○二○年三月被宣布为大流行。1至今，全球已有超过1.7亿宗2019冠状病毒疾病确诊个案。这种病毒主要影响呼吸系统，从轻微的体质症状到肺炎、败血症，有时还会出现严重的急性呼吸窘迫症候群(ARDS) ，需要住院和住进重症监护室(ICU)。2越来越多的证据表明，这种病毒也会引起血栓栓塞并发症，据报道，发生率高达30% 。3,4,5

这种血栓栓塞后遗症与血栓炎症和内皮细胞损伤有关，人们认为这种损伤是由炎性细胞因子的过度产生所介导的。

眼睛也不能幸免于2019冠状病毒疾病。事实上，早期病例系列已经描述了前节受累，表现为结膜炎[7,8,9,10]。在感染患者的眼泪和结膜组织中检测到 SARS-CoV-2 RNA [11,12]。

相比之下，后节表现不太清楚。Marinho 等[13]首次报道了12例轻中度视网膜2019冠状病毒疾病感染患者的视网膜症状，包括视网膜出血，棉花斑(cWS)和光学相干断层扫描(OCT)异常。然而，一些作者已经证明了最初报道的 OCT 异常是一种误解，可以通过 OCT b 扫描正常视网膜脉管系统的变化来解释。14,15,16此外，如果没有比较对照组，视网膜表现如 cWS 可能是非特异性和偶然性的。然而，自从 Marinho 最初的报告以来，一些病例对照研究已经报道了不同严重程度的2019冠状病毒疾病感染患者的视网膜特征。

除了临床特征外，一些 OCT 血管造影(OCTA)研究显示，2019冠状病毒疾病患者的血管密度(VD)降低，这证实了 COVID-19相关的视网膜微血管病变的可能性。重要的是，这些灌注缺陷已经在无症状的个体中检测到，这些个体没有显着的医疗合并症，从看似轻微的2019冠状病毒疾病感染中恢复。因此，了解这种灌注缺陷的流行和进展模式可能对长期的公共卫生具有重要意义。

本文旨在总结与 COVID-19相关的视网膜微血管病变相关的证据，并探讨其潜在的生物学机制。

方法

所有符合条件的研究均采用两级搜索策略。首先，使用 PubMed 在2021年5月26日搜索 MEDLINE 和 EMBASE。使用的搜索词是“视网膜”或“视网膜脉管系统”和“冠状病毒疾病”或“ SARS 冠状病毒”。接下来，两位作者确定了相关的研究，他们对每篇文章的摘要进行了回顾。

数据提取

可能相关的研究描述视网膜的发现，视网膜病理学和视网膜成像被保留。每篇文章都经过单独筛选，以获得关于视网膜症状普遍性的报告。排除的研究是那些调查其他与2019冠状病毒疾病感染相关的眼部疾病，包括葡萄膜炎、眼部炎症和其他眼前节改变。

数据分别总结为1)病例对照研究和2)病例系列。至于病例对照研究，则计划分析 OCTA 视网膜微血管病变的流行情况及指示视网膜微血管病变的量化变化的数据。视网膜微血管病变的定义是在临床检查或眼底成像中出现视网膜出血、 CWS 和/或血管弯曲。在 OCTA，我们评估了中心凹旁血管病变和中心凹无血管区(FAZ)的大小作为定量参数。这些数据是从每个可用的研究中提取出来的。

整理病例和对照组(如果有的话)有视网膜出血或 CWS 的眼数。在病例对照研究中汇总了有关视网膜微血管造影征象(视网膜出血和/或 CWS)的患病率的数据，并且如果检测到视网膜出血或 CWS，则将受试者定义为具有视网膜微血管病变。这些关于视网膜微血管病变患病率的数据在2019冠状病毒疾病感染组和未感染对照组中被用来产生视网膜微血管病变与无视网膜微血管病变的汇总优势比(OR)和95% 置信区间(CI)。

此外，有关 OCTA 中央凹旁 VD 和 FAZ 平均大小(如有的话)的数据分别用于生成每个测量的汇总平均值和95% 可信区间。敏感度分析用于确认每个差异，依次省略每个纳入的研究，并重新计算总结差异和95% 可信区间。使用 I2统计量来确定研究间的异质性，因此不论研究的数量如何，异质性都被量化。P 值 < .05被认为具有统计学意义。使用森林地块来总结汇总结果。病例对照研究采用美国国家卫生研究院质量评估工具进行病例对照研究偏倚风险评估。使用 RevMan Web 版本3.3进行汇总分析。此审查尚未注册。

结果

这项研究从最初的搜索中确定了227篇文章(图1)。在审查摘要后，179篇文章被排除在外。其余48篇文章进一步审查与全文检查。该分析包括描述与微血管病变有关的视网膜体征或通过影像学评估视网膜血管系统的文章。描述继发于眼内炎、机会性感染和葡萄膜炎的视网膜异常的病例不包括在内。Guemes-Villahoz 发表了三篇论文，19篇，26篇，27篇，因为招聘期重叠，为了避免重复，只有病例对照研究被包括在这个分析中。Costa 及其同事的一篇后续文章[28]也被排除在外，这篇文章概述了 Pereira 及其同事类似队列的纵向结果[29]。总共包括10个病例对照研究(表1) ，9个病例系列(表2)和12个单一病例报告(补充表1) ，包括944例和401例对照。总之，所有的病例对照研究经国家卫生研究所病例对照研究质量评估工具评估为中等质量。尽管在病例对照研究中纳入了对照组，但观察到在先前存在的合并症中仍然存在显著的异质性，这可能导致潜在的选择偏倚。报告偏倚可能会影响病例系列结论的质量; 因此，汇总分析仅对病例对照研究的数据进行。

与微血管病变有关的视网膜特征研究概况

在病例对照研究和病例系列中，18篇出版物(10篇病例对照研究17,18,19,20,21,22,23,24,25,30和9篇病例系列13,28,29,31,32,33,34,35,36)报道了与微血管病变有关的视网膜体征的存在或不存在。在10个病例对照研究中，6个报告了视网膜症状，频率从0.01% 到20% 不等。

病例对照研究中与微血管病变相关的视网膜特征

最大的2019冠状病毒疾病人群是由 Zapata 及其同事描述的，病例对照研究包括96例和27例对照。其中24人病情轻微，24人病情中等，需要入院治疗，但没有急性唿吸窘迫，21人病情严重，发生急性呼吸窘迫综合症并入住加护病房。病例组(平均41-44岁)和对照组(平均39岁)的年龄分布相似。病人康复出院后进行眼科检查。作者报道了一例因在 ICU 住院期间出现血栓栓塞而接受肝素治疗的患者出现小的后极性视网膜出血。鉴于同时存在的医学问题，作者没有将视网膜出血归因于 SARS-CoV-2。然而，在同一系列研究中，作者报告说，与对照组和轻度感染患者相比，中度或重度感染患者的 VD 显著降低。

Guemes-Villahoz19评估了66例确诊为2019冠状病毒疾病(平均年龄57.1至57.3岁)和29例对照(平均年龄51.0岁)的黄斑血管密度。根据是否存在血栓事件进一步细分病例。在确诊感染后88天(86 ~ 90天)进行眼科检查。66例患者眼底检查未发现视网膜血管改变。然而，与对照组相比，2019冠状病毒疾病患者检测到的性病明显减少。在2019冠状病毒疾病组中，考虑到血栓事件的历史，在 OCTA 参数方面没有发现差异。

Invernizzi 等[21]包括54例和133例对照。大多数病例有轻度感染(74%) ，26% 有严重感染，但不包括需要先前 ICU 的病例。症状出现后30天内进行眼底检查。病例年龄较大(49.9 vs 44.2岁，P = .01) ，BMI 较高(25.8 vs 24.5 kg/m2，P = .03) ，但其他病史与对照组相比没有差异。视网膜出血的发生率(9.25% 比1.5% ，P = .01)和 CWS (7.4% 比0，P = .006)在2019冠状病毒疾病患者中明显高于对照组。此外，2019冠状病毒疾病患者比对照组更容易观察到扩张的静脉(27.7% 比3.0% ，P = .0001)。对平均静脉直径和平均动脉直径的半自动定量测量进一步证实，2019冠状病毒疾病患者的视网膜血管扩张程度更高。此外，在多元回归中，平均静脉直径与症状出现时间呈负相关，与疾病严重程度呈正相关

Gonzalez-Zamora 及其同事比较了25名需要住院治疗的2019冠状病毒疾病患者(平均年龄61.35岁)的视网膜微血管体征患病率，以及25名年龄匹配和性别匹配的对照组(平均年龄60.03岁)。出院后14天进行眼科检查。在20% 的2019冠状病毒疾病组中观察到 CWS，而没有一个对照组。与对照组相比，在 OCTA 2019冠状病毒疾病组中检测到较低的 VD 和较大的 FAZ。研究指出，高血压和血脂异常的患病率在2019冠状病毒疾病中较高。基于这些结果，作者认为血栓和炎症现象可能发生在2019冠状病毒疾病患者的视网膜上

在汇总了所有来自病例对照研究的报告数据后，包括494例病例和401例对照，与未接触病毒的受试者相比，2019冠状病毒疾病患者的 CWS 发生频率显著更高(1.8% 比0.0% ，P < 0.01)。两组视网膜出血发生率差异无统计学意义(1.2% 比0.5% ，P = 0.25)。

除了 Zapata 及其同事、 Guemes-Villahoz 及其同事、 Gonzalez-Zamora 及其同事、 Cennamo 及其同事报告的 OCTA 患者血管性痴呆减少外，还有另外三项病例对照研究比较了 OCTA 在2019冠状病毒疾病患者与对照患者之间的发现，但没有评估眼底微血管体征。 Hazar 及其同事将50名轻度至中度肺炎2019冠状病毒疾病患者与50名对照患者(年龄分别为37.00岁和35.14岁，P = .147)进行了比较。Abrshami 和他的同事比较了31名2019冠状病毒疾病患者和23名对照者，这些患者的平均年龄为40.4岁，没有过去的病史，除了两名患有高血压的患者。大多数患者(71%)有轻度感染，不需要住院治疗。Turker 和他的同事比较了 OCTA 27例中度肺炎2019冠状病毒疾病患者(住院但未入住加护病房)和27例对照组。出院后1周内进行眼科检查。两组患者的年龄分布相似(37.44岁 vs 38.74岁，P = .648)。所有三项研究均显示，与对照组相比，2019冠状病毒疾病患者的血管性痴呆明显降低。总共有7个病例对照研究使用 OCTA 评估视网膜微血管灌注，包括454个病例和361个对照。在7项研究中有6项报道了病例中血管密度的降低。17,18,19,20,23,24,25 Oren 及其同事使用 OCT 定量评估比较了35例不需要住院的轻度肺炎和25例年龄匹配和性别匹配的对照的视网膜变化。症状出现后14 ~ 30天进行检查。作者报道，与对照组相比，神经节层组的中央黄斑厚度更高，2019冠状病毒疾病和内核层更薄。作者假设神经节细胞-内丛状层(GC-IPL)的变化可能代表视网膜和/或内皮细胞在视网膜丛内的病毒参与

新冠病毒相关性视网膜微血管病变的汇总分析

在10个病例对照研究中，6个报告了视网膜微血管病变迹象的存在作为结果。这六项研究被纳入荟萃分析，提供总共627名受试者(351名 COVID-19感染受试者与276名未感染对照者)的数据。这些研究的汇总分析显示，COVID-19感染患者的视网膜微血管病变患病率相对于未感染对照(图2)显着增加了8.86倍(OR，8.86; 95% CI，2.54-27.53; P < 0.01)。以连续方式随机排除每项研究的敏感度分析显示，在视网膜微血管病变的存在方面，2019冠状病毒疾病和对照组之间持续存在显著差异(所有人均 P < .01)。

2019冠状病毒疾病感染患者血管密度(VD)和中心凹无血管区(FAZ)大小的汇总分析

在10个病例对照研究中，有8个测量了 OCTA 的性病和 FAZ。在八项研究中，有五项将平均中央凹旁 VD 合并。其余三项研究没有测量副中央凹 VD，因此被排除在外。共有379名受试者(175名 COVID 感染者与204名未感染者对照)的结果汇集在一起用于测量副中央凹 VD。COVID-19感染受试者的合并平均中心凹旁 VD (95% CI)比未感染对照低2.99% (-3.63至 -1.67)(P < .01)(图3)。八项研究中有七项汇集了平均 FAZ 大小。Hazar 及其同事在他们的研究队列中没有进行这一测量。共有548名受试者(318名 COVID 感染者与230名未感染对照者)的结果汇总用于测量 FAZ 大小。2019冠状病毒疾病感染患者的汇总平均 FAZ (95% CI)比未感染对照组大0.08 mm2(0.07-0.09)(P < .01)(图4)。以连续方式随机排除每个研究进行的敏感度分析显示，2019冠状病毒疾病和对照受试者在 VD 和 FAZ 大小方面持续存在显著差异(所有人均 P < .05)。VD 和 FAZ 汇总数据高度异质性的原因可能是由于 OCTA 仪器和测量方法的差异。从这些汇总分析来看，与对照组相比，视网膜微血管病变的患病率与2019冠状病毒疾病显著相关。与对照组相比，较低的VD和较大的 FAZ 与2019冠状病毒疾病的受试者之间可能存在联系。

微血管病变的视网膜特征

9个病例系列报告了2019冠状病毒疾病患者的视网膜特征。其中，两个最大的系列包括138例(平均年龄38.5岁)31和108例(36.4岁)35轻度至中度感染。最大的系列检查显示1例患者有火焰出血(0.72%)。本系列患者在床边用非散瞳手持式眼底照相机进行检查，平均时间为 COVID-19.31诊断后6天。相比之下，第二大系列观察到的视网膜体征包括微出血(3.7%) ，CWS (0.93%)和血管曲折(2.8%)。在 OCT 上观察到 GC-IPL 层的高反射斑块占5.1% 。在 Topcon 3D OCT-1 Maestro System (Topcon，Japan)上进行眼底成像和 OCT 检查。有症状和无症状患者的视网膜体征发生率没有显著差异。在诊断为2019冠状病毒疾病息肉样脉络膜血管病变(PCV)后约16天进行检查

Pereira 和他的同事在一个包括18名严重感染的2019冠状病毒疾病患者的系列研究中报告了视网膜微血管异常的最高发病率。17例(94.4%)需要住 ICU，77.8% 接受有创机械通气。在2019冠状病毒疾病诊断后平均11.5天进行扩张眼部检查: 55.6% 的患者检测到异常，包括火焰形出血(22.2%)或 CWS (22.2%)。Lani-Louzada 及其同事还评估了25名严重或危重2019冠状病毒疾病感染住院患者(平均年龄51.2岁)。12例患者需要 ICU 监护，8例需要机械通气。在床边使用手持数码视网膜摄像机连接到智能手机进行眼科检查(症状出现后平均23.9天)。12% 的患者出现视网膜改变，包括神经纤维层梗死、微出血和火焰状出血。Landecho 及其同事在出院后14天对27名视网膜眼底镜检查、 OCT 和 OCTA 患者进行了评估，发现其中有中度2019冠状病毒疾病感染，并报告有22% 的患者出现了 CWS

Pirraglia 及其同事在急性期检查了46例重症肺炎患者(平均年龄70岁)。住院21.5天后进行眼科检查，使用直接和间接检眼镜和手持式眼底照相机进行床边评估。报告的眼部发现包括一例脉络膜视网膜炎被认为是由于真菌病。还有其他眼睛有视网膜病变，但作者将其归因于高血压性视网膜病变(9.3%)和糖尿病视网膜病变(2.3%) ，但得出的结论是在 SARS-CoV-2.34中没有视网膜受累。 Marihno 及其同事报告在症状出现后11至33天检查的12例轻度2019冠状病毒疾病感染患者中有4例在彩色眼底摄影和红色自由成像中检测到 CWS 和微出血。Caporossi 及其同事描述了 ICU 治疗的 ARDS 患者队列(n = 28只眼)的视网膜发现，发现28.6% 有各种视网膜发现，包括视网膜内微血管异常，动脉球囊扩张，CWS 和微出血。36

病例报告

12例已发表的病例报告评估了眼底和/或 OCT 结果，并报告了10例患者的异常。37,38,39,40,41,42,43,44,45,46这些病例大多数有症状，并出现视力模糊或暗点。在接受氧疗的2例患者中，有2例报告双侧 CWS 及相应的神经丝轻链(nfL)梗塞。另一例突发暗点出现在 OCT 上，并有 CWS 及旁中心急性中期黄斑病变(PAMM)的证据。在其余4例中，OCT 显示有 PAMM (3例)和急性黄斑神经视网膜病变(1例)的证据

讨论

严重急性呼吸系统综合征(SARS)冠状病毒2型(CoV-2)感染的眼部受累已被广泛认识。然而，关于后段受累的证据报道并不一致。Marinho 和他的同事首先报道了12名患有2019冠状病毒疾病感染的医护人员的 GC-ILP 层中的视网膜微出血和 CWS 以及高反射斑块。然而，多位作者强调了最初描述为 COVID-19相关的 OCT 特征是如何简单地反映正常视网膜脉管系统的。尽管如此，一些关于视网膜微血管病变的后续报道已经发表，并在这篇综述中进行了总结。

最常见的视网膜特征包括 CWS、微出血和静脉曲折(图5)。迄今为止对文献的综合分析表明，2019冠状病毒疾病感染与8.86倍的视网膜微血管病变患病率有关。与未感染的对照组相比，2019冠状病毒疾病感染受试者的中央凹旁 VD 减少，FAZ 增加，这进一步得到了汇总分析的支持。

综上所述，目前的研究结果表明，2019冠状病毒疾病感染似乎会导致亚临床微血管损伤，这种损伤表现在视网膜微循环(在 OCTA 检测到) ，并且是一种能够导致临床上可检测到的微血管病变特征(如视网膜出血和 CWS)的光谱的延续。

解释这些发现的一个重大挑战是2019冠状病毒疾病感染患者和对照组之间存在的医疗条件的潜在不平衡。患者往往年龄较大，并有明显更多的合并症，如高血压和糖尿病。尽管如此，纳入对照组显著提高了视网膜微血管病变作为2019冠状病毒疾病眼部特征的有效性。在已发表的研究中纳入的263个对照组中，没有一个患者有 CWS，两个患者有微出血。在目前的汇总分析中，虽然仍然不可能完全调整患者人口统计学的差异，但 CWS 的发生频率在病例中明显高于对照组。微出血的频率在数值上较高，但没有达到统计学意义。

基于现有证据显示，2019冠状病毒疾病可能在某一亚组受感染人士中表现为视网膜微血管病变，因此建议除了进行临床检查外，OCTA 能够高度准确地评估视网膜微血管系统，因此在评估这种情况下的视网膜后段时，应考虑采用影像学方法。然而，目前缺乏一个标准化的 OCTA 为基础的参数进行比较研究。我们建议日后就这个情况进行研究时，应就 OCTA 的两个方面作出报告。首先，灌注特性，如灌注像素面积密度(也称为血管密度)。这个度量是通过将灌注像素(通常表示为白色像素)的面积除以感兴趣区域(ROI)的面积来计算的。灌注的其他指标可能包括灌注像素长度密度(也称为骨骼化血管密度)。该度量是通过将所有容器转换为单个像素宽度并将像素长度除以 ROI 得出的。非灌注特性也应进行评估。这可能是评估中心凹无血管区(FAZ)的面积，圆形，或直径。在微血管病变的微小病例中，FAZ 可能保持相对完整，因此可以使用其他非灌注指标，如评估血管间隙。这些包括毛细血管间区域量化的面积的非灌注(黑色像素)或百分比面积的非灌注，这本质上是非灌注面积的比率的面积的感兴趣区域。

2019冠状病毒疾病患者报告结果的不一致也可能与眼科检查时间、感染严重程度和检测方法的变化有关。29,34已发表的研究中，眼科检查的时间差异很大，有些报告早在2019冠状病毒疾病诊断后2周，而另一些在诊断后30至88天进行。住院患者恢复和出院后较晚进行眼科检查。这些差异可能在一定程度上解释了异常发现频率上的一些不一致之处。2019冠状病毒疾病严重程度的变化是另一个潜在的混淆因素。一些研究表明，中度或重度疾病患者比对照组或轻度感染患者有更多的视网膜脉管系统改变。已知严重2019冠状病毒疾病的患者血液参数紊乱更为明显，因此全身并发症(包括高血压和血栓事件)的风险更高。这些患者也更可能需要有创通气和抗凝治疗。视网膜微血管的改变可能部分是这些治疗的结果，而不是2019冠状病毒疾病本身。相反，在不需要住院的轻度症状的病例中也可以看到视网膜脉管系统的变化，并且可能在传统意义上被认为已经完全恢复[17,21,5]。最后，严重疾病的病例更有可能在床边用手持设备进行检查。可能是由于不理想的检测条件影响了检出率。33,34

SARS-CoV-2可能影响视网膜脉管系统的机制仍然知之甚少。人们认识到，参与传播 SARS-CoV-2的 ACE-2受体在视网膜和脉络膜中含量丰富。50与体内研究中 VD 的减少相一致，与对照组相比，来自供体眼睛的视网膜扁平支架中的微血管密度也有严重降低的报道，这导致一些研究人员提出病毒感染对内皮细胞损伤的直接影响。然而，在死后研究中检测视网膜内的病毒是不一致的。除了直接影响，高凝血和血管病变也可能导致观察到的视网膜结果。事实上，死于2019冠状病毒疾病的患者的视网膜和脉络膜血管和脉络膜毛细血管中发现了纤维蛋白微血栓、炎症细胞

这种分析的主要局限性是只使用病例对照研究。虽然队列研究是确定因果关系的理想方法，但在2019冠状病毒疾病大流行的背景下，进行这样一项前瞻性研究几乎是不可能的。抽样偏差、混杂因素(例如2019冠状病毒疾病感染的严重程度)、先前存在的疾病和患者特征(例如年龄、高血压、糖尿病和高脂血症)可能仍然存在，尽管已尽最大努力加以控制。

综上所述，越来越多的证据表明 SARS 冠状病毒2型感染者可能存在视网膜微血管后遗症。虽然必须承认上述潜在的混杂因素，但潜在问题的规模值得进一步调查。在编写本报告时(2021年6月) ，全世界有1.7亿感染者。假设视网膜微血管病变发展在10% 的感染者，这将转化为一个实质性队列。虽然大多数症状轻微的感染者似乎已完全康复，但视网膜的纵向变化仍不清楚。然而，如果这些视网膜体征持续存在或进展，加上年龄增长以及进一步常见的全身合并症如高血压，高脂血症和糖尿病的共存，他们可能会使这些受试者处于视网膜并发症和视力丧失的较高风险。进一步的前瞻性设计研究与大型队列调整重大混杂因素应进行确定微血管病变的风险，以及他们是否与纵向功能缺陷有关。

参考

Teo KY, Invernizzi A, Staurenghi G, Cheung CMG. COVID-19-Related Retinal Micro-vasculopathy - A Review of Current Evidence. Am J Ophthalmol. 2022 Mar;235:98-110. doi: 10.1016/j.ajo.2021.09.019IF: 5.488 Q1 . Epub 2021 Sep 26. PMID: 34587494; PMCID: PMC8465265.