自尿素的首次人工合成以来，有机合成化学已发展了一百九十年之久。在这期间，一批又一批杰出的有机化学家用一种又一种令人惊叹的合成方法完成了一个又一个具有深远影响力的有机分子，将这门学科中科学与艺术结合的力和美演绎到了极致。时至今日，有机合成已经成为化学领域中最重要的学科之一，其研究内容渗透到材料、生命、医药、农业、能源、环保等各个领域，在社会文明的发展和人们的日常生活中发挥着非常重要的作用。然而在这繁华的背后，不少人开始为有机合成化学的明天而担忧，他们认为有机合成已经趋于完善和成熟，难有大的突破与发展，属于它的重要时代已经一去不复返了；更有甚者夸张地认为在现有的合成水平下“没有合成不了的分子，只有想不到的分子”，有机合成研究已然失去了前进的动力和未来的方向，同样也失去了获得资助的理由。

然而事实真的如此吗？

正如合成化学家Phil S. Baran所说，“当你浏览Angew. Chem.或J. Am. Chem. Soc.等顶级化学杂志时，你会发现阅读量最多的论文正是来自这个被众人描述为可以结束、不应该被资助的研究领域。当你和一个真正的公司打交道时，你会真实地看见有机合成领域的新进展是如何左右着材料科学、农业化学、纺织和医药等重要行业的发展，你会得出一个结论：瓶颈依然是合成化学。”[1]

Phil S. Baran教授。图片来源：ChemViews Magazine [1]

近日，来自辉瑞（Pfizer）、葛兰素史克（GSK）、阿斯利康（AstraZeneca）、罗氏（Roche）等多个制药企业的研发人员更是以“Organic synthesis provides opportunities to transform drug discovery”[2] 为题在Nature Chemistry 杂志上论述了有机合成化学在制药行业中的重要性、面临的新挑战和发展趋势，为有机合成化学在制药领域的前行指明了方向。未来的合成化学该去往何方？从药物研发的角度出发并结合这篇评论，笔者在此与大家探讨一二，欢迎在评论区留言讨论。

合成化学对制药业的重要性在下降？

恰恰相反，有机合成化学在药物研发中的作用比以往任何时候都要重要。对于某些疾病而言第二个药物上市的壁垒要远比首创药物高，能否快速合成先导化合物、候选药物以及最终的药物分子决定着一个药物的上市时间，这对制药企业十分重要。因此，有机合成可以说是药物发现的限速因素（rate-limiting factor）。同时，绿色、安全、可持续并能大规模合成目标分子的新方法能够进一步降低药物生产成本。

资助减少，应如何应对？

目前一个令人忧虑的情况是高校和科研机构的研究人员很难申请到有机合成研究方向的公共资助，就连K. Barry Sharpless、K. C. Nicolaou、Phil S. Baran等顶尖的合成化学家都面临着资金短缺的窘境，这是否会影响药物化学的发展？

合成化学与材料科学、生命科学等其他学科相互融合形成交叉学科是其发展的必然趋势，因此越来越多的人认为纯粹的有机合成已然成为了一个服务于其他领域的“工程”而不是基础研究，NSF和NIH对有机合成项目的资助也随之减少。但是凡事都具有两面性，这也为化学家提供了更多的机遇和发展空间。目前，很多制药企业同有机合成领域的学术机构和研究人员建立了长期合作关系，通过各种不同的合作模式可以营造出一种创新和敏捷的科研互动环境，推动研发新一代突破性药物和促进学术发展，实现互利双赢。

图1. 学术界-企业界的合作。图片来源：Nat. Chem.

新的合成方法如何才能快速用于构建药物分子？

广谱的底物适用范围和优秀的官能团兼容性是决定某一方法能否快速、高效实现目标分子合成的关键。含氮杂环以及胺基、羟基、羧基、酰胺基等自由的官能团广泛存在于药物分子中，然而目前大多数已报道的有机合成工作中含这类基团的底物出镜率很低，这给药物化学家在选择合适的方法构建药物分子时带了极大的困扰，因为他们并不清楚类似的底物是否由于无法适用于反应或是由于作者并未尝试而未出现在发表的文章中。

来自英国利兹大学的学者曾对发表在顶尖化学期刊上的部分有机合成领域的工作进行统计，[3] 结果表明这些工作中所展现的底物内容往往呈现出以下趋势：1）相比于杂环芳烃，化学家更倾向于使用尽可能多的芳烃类底物检验自己的新方法；2）即使使用杂芳烃底物，化学家也很少会在杂环上引入卤原子、胺基、羟基、羰基等官能团；3）对于芳烃类底物，对位取代的情况要比间位或是邻位更多见。

图2. 有机合成文章中的底物特征。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

因此，药物化学家呼吁和鼓励合成化学家在他们发展的新方法中展现丰富多样的官能团化底物特别是药物合成中常用的氮杂环砌块类底物，不管它们的表现是否理想。此外，合成化学家发展的以添加剂为基准的反应底物适用范围评价方法也为药物研发提供了新思路。

图3. 药物合成中常用的氮杂环砌块。图片来源：Nat. Chem.

药物化学家最常用的有机合成方法有哪些？它们又面临何种挑战？

现阶段药物合成中最常用的是C-C键偶联反应如Suzuki-Miyaura偶联和C-N键偶联反应如Buchwald–Hartwig偶联（点击阅读相关）。虽然这些反应在工业界广泛使用，但官能团、杂环兼容性问题依然存在，而解决这类问题的关键仍在于开发新型的配体。相对于传统的sp2-sp2 型偶联反应，药物合成尚缺乏行之有效的sp2-sp3型和sp3-sp3型偶联手段，近年来基于单电子转移机理的Ni催化反应、光催化反应、电化学反应让药物化学家看到了希望，这类反应可以让来源广泛的脂肪醇、脂肪酸和卤代烷烃等烷基亲电试剂与另一分子亲核试剂/亲电试剂发生自由基偶联反应合成烷基-烷基、烷基-芳基化合物。

图4. sp2-sp3和sp3-sp3 型偶联反应。图片来源：Nat. Chem.

此外，目前大多数偶联反应都使用均相催化剂，将其从药物分子中分离并不容易，并且会污染环境，从绿色和可持续发展的角度看，合成化学家需要更加关注非均相催化剂如金属纳米催化剂、单原子金属催化剂等在偶联反应中的应用，因为这类催化剂不仅容易与产物分离同时也可以循环使用。

药物化学家迫切需要哪些有机合成方法？

化合物分子的后期官能团化和基于片段的药物发现是药物研发领域的常用策略。以C-H键为代表的惰性化学键的活化和直接转化是合成化学领域的前沿之一。这类反应减少了试剂和原料的预先官能团化，体现了高效、环境友好和原子经济性等现代合成理念。药物化学家希望更多的合成化学家关注药物片段、药物分子、天然产物及其类似物、生物活性分子中的C-H键活化和直接转化反应，包括在不同杂化类型的碳原子上引入F、Me、OMe、CH2OH、NH2、OH、CF3、CFH2等基团，并能解决反应中的化学选择性、区域选择性和立体选择性等问题。此外，合成化学家需要发展更多可用于修饰多肽、核苷酸等生物大分子的偶联反应、C-H键转化反应和“点击化学”如AAC反应（叠氮-炔基环加成反应），这将有利于合成生物学和药物发现。

图5. 适用于生物大分子的合成方法。图片来源：Nat. Chem.

在药物合成中如何应对那些不稳定的反应物？

这是一个令人头疼的问题，因为当你需要使用不稳定的原料、试剂时，你不得不现场制备。更糟糕的是，如果合成中的某一个中间产物很易变质，这会给分离带来大麻烦更直接影响整个反应的收率。好在合成化学家已经意识到这类问题的严重性。例如，以芳基卤化物为原料，通过原位生成的芳基砜试剂与胺反应可以直接得到磺酰胺化产物，这让药物化学家在合成西地那非（Sildenafil）类似物时不需使用磺酰胺氯。通过“借氢反应”，药物化学家可以直接从醇合成胺，避免了不稳定的醛和烷基卤试剂。因此，发展这类基于原位生成不稳定反应物的合成新方法对药物研发十分重要。此外，无需分离反应中间体的连续流动化学技术也为这类问题提供了有效的解决方法。

图6. 基于原位生成反应物的合成方法。图片来源：Nat. Chem.

除了合成方法，还有哪些新技术将影响药物合成？

自动化和智能化是各个领域的研究热点，也是未来发展的趋势。然而近年来，即便是像化学合成这样传统的实验室工作也与自动化和智能化越走越近，甚至出现了不少的交集。例如流动化学技术实现小分子化合物的自动合成（点击阅读相关），高通量反应平台进行化合物合成条件的自动筛选（点击阅读相关）和新型反应的发现（点击阅读相关），基于机器学习的逆合成分析、反应产物和产率预测（点击阅读相关）等，这些新技术都将在未来加快和简化药物研发过程。

从以上可以看出，有机合成化学仍然是一门极具发展空间的学科，简洁性、实用性、选择性、经济性以及环保性应被纳入未来合成化学的主要目标之中，以药物分子为代表的功能性分子将成为未来合成化学家的使命。毫无疑问，合成化学家不能再将学术成果束之高阁，孤芳自赏。

参考资料：

1. The Charm and Appeal of Organic Chemistry. ChemViews Magazine, 2017, DOI: 10.1002/chemv.201700086

http://www.chemistryviews.org/details/ezine/10581368/The_Charm_and_Appeal_of_Organic_Chemistry.html

2. Organic synthesis provides opportunities to transform drug discovery. Nature Chemistry, 2018, 10, 383-394, DOI: 10.1038/s41557-018-0021-z

https://www.nature.com/articles/s41557-018-0021-z

3. Evaluating New Chemistry to Drive Molecular Discovery: Fit for Purpose? Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13650-13657, DOI: 10.1002/anie.201604193

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201604193

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