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作者：

王欣，黄瑛，海岗，屈哲，苗玉发，孙立，姜华，李路路，王海彬，霍艳

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摘要：

目的:通过对食蟹猴静脉重复给药注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1,对其进行临床前安全性评价,为临床不良反应监测和设计人用剂量提供参考依据.方法:食蟹猴随机分成4组,包括空白对照组,低(3 mg·kg-1),中(10 mg·kg-1),高(30 mg·kg-1)剂量组,每组10只动物,雌雄各半.静脉注射给药,每3周给药1次,连续给药4次,给药周期9周,恢复期6周.分别在检疫期,首次给药后,给药结束,恢复期结束的不同时间点进行动物临床症状,体重,摄食量,体温,心电图,血压,尿分析,血液学,血清生化及组织病理学检查等各项指标检测.结果:给药后,动物出现一定程度不良反应.高剂量会引起动物不耐受,1只雌性动物在给药d 63濒死处死.毒性症状包括脱毛,消瘦,四肢无力,活动减少,稀便,注射部位刺激性.会引起动物体重下降,摄食减少,体温,血压下降.血液学检查,动物白系细胞WBC,Neut,Mono升高;红系细胞Retic,APTT升高,RBC,HGB,HCT,MCHC下降.血清生化检查,动物血清ALT,AST,TP,ALP,CK,LDH,TG,Ig A,IgG,IgM升高; CRE,GLU,ALB,Cl-,A/G下降.停药恢复期,上述多数改变均可恢复.组织病理学检查,发现胸腺体积减小,肝脏,肾脏,脾脏,胸腺,舌,皮肤,肾上腺细胞有丝分裂项增加,脊髓背索轴索,坐骨神经髓鞘轴索变性.结论:食蟹猴反复给予注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1后,低,中剂量下动物有良好的耐受性,作用毒性靶器官为肝脏,脾脏,胸腺,脊髓,坐骨神经,实验中未见毒性反应剂量(NOAEL)≤3 mg·kg-1.上述结果为药物开展临床试验提供了数据支持.

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关键词：

抗体偶联药物 食蟹猴 重复给药毒性 HER2靶点

DOI：

CNKI:SUN:ZXYZ.0.2019-03-005

年份：

2019