摘要

支气管哮喘（简称哮喘）是最常见的慢性炎症性气道疾病之一。全球哮喘的发病率逐年升高，对社会和个人造成了沉重的医疗负担，也促进相关诊疗策略不断改善。随着哮喘基础研究的持续推进，循证证据不断涌现，哮喘的治疗领域也出现了新的药物、观点和策略。本文综述了2021年10月1日至2022年9月30日哮喘治疗领域的进展和成果，以及多个更新的指南、共识对哮喘的指导意见，为哮喘的治疗提供临床视角的思考。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气短，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限［1］。得益于对哮喘发病机制的持续探索和不断认识，以及高质量的临床试验和真实世界数据，各国指南推荐的治疗策略时有更新，哮喘治疗的新药也不断涌现，哮喘治疗领域的发展十分迅速。为此，本文对2021年10月1日至2022年9月30日国内外哮喘治疗领域的重要研究、进展进行年度综述，以更好地结合实际用于临床实践，同时也启发读者思考哮喘治疗面临的困难和未来的方向。

一、基础研究发掘新靶点

随着对哮喘的发病机制的认识日益加深，哮喘表型的区分已经演化为内型的分类。2021年，Cell发表了题为《The basic immunology of asthma》的系统综述，回顾了各种哮喘内型的免疫学机制［2］。目前认为，哮喘主要有两种类型，即「T2型炎症途径」和「非T2型炎症途径」。不同内型炎症途径上的治疗靶点，已经成为哮喘治疗新药研发的焦点和热点。过去1年，在T2型、非T2型炎症途径上的新靶点新发现不断涌现，尤其国内哮喘学界，厚积薄发，有多个令人瞩目的研究成果面世。

来源于气道上皮的细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、白细胞介素（interleukin，IL）-33、前列腺素D2（prostaglandins D2，PGD2）和高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）等，被认为是引发、放大和维持2型炎症的来源，在哮喘发生发展中发挥了重要作用［2, 3］。其中TSLP单抗被2022全球哮喘防治创议（global initiative for asthma，GINA）推荐用于重度哮喘，目前仍有多个靶向上皮来源细胞因子的药物正在研发当中。

IL-33是上皮来源的细胞因子之一，针对IL-33免疫通路的治疗方兴未艾。Werder等［4］发现，变应原刺激后，气道上皮细胞依赖P2Y13-R（P2Y13 受体），调控IL-33从核内释放的分子过程。国内李斌团队研究了IL-33乙酰化修饰，证明了IL-33存在乙酰化修饰；发现了介导 IL-33 发生乙酰化修饰的酶-KAT8［5, 6］。孙兵团队研究发现凝血酶抑制剂可靶向IL-33成熟，有效调节2型固有淋巴样细胞（type-2 innate lymphoid cells，ILC2）抑制肺部炎症［7］。新近研究发现，细菌脂多糖诱导抑瘤素M（oncostatin M，OSM），可触发重度哮喘中的气道炎症和黏液分泌；使用OSM特异性阻断抗体能抑制哮喘炎症。而脂多糖诱导产生的IL-33依赖于OSM，提示OSM是气道疾病的一个有吸引力的治疗靶点［8］。上述研究结果提示，靶向IL-33及相关分子在治疗过敏性疾病方面具有潜在的临床应用价值。

嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）是哮喘主要的效应细胞。EOS外捕诱网（eosinophil extracellular traps，EET）是EOS产生的网状DNA结构。国内苏士成、江山平团队研究发现哮喘患者肺泡灌洗液含有大量网状DNA结构，其绝大部分来源于EOS，且进一步发现EET能够直接激活肺神经内分泌细胞，使之释放神经肽和神经递质，增强和放大T2型炎症反应［9］。晏杰、陶爱林、张清玲团队发现了哮喘EOS发生程序性坏死促进气道炎症以及气道的重塑的作用机制，同时也提示调控程序性坏死抑制剂necrostatin-1可能可以成为哮喘的潜在治疗策略［10］。沈华浩团队发现EOS通过C-C趋化因子配体6（C-C chemokine ligand 6，CCL6）-C-C趋化因子受体1（C-C chemokine receptor 1，CCR1）信号轴对哮喘炎症环路的正反馈调控新机制，揭示哮喘治疗新靶点［11］；进一步利用冷冻电镜技术解析了激活态CCR1与下游效应蛋白的复合物三维结构，揭示了CCR1的内源性配体识别与偏向性激活机制，为靶向CCR1的小分子药物研发提供了基础［12］；并解析了在EOS定向迁移中起关键作用的趋化因子受体CCR3与下游效应蛋白结合的关键结构域，揭示其G蛋白信号激活机制［13］。英国皇家学会院士Peter Barnes专门以《Chemokine receptor CCR1：new target for asthma therapy》为题做了热点评述，高频率引用了沈华浩团队相关论文，指出CCR1及其配体信号通路有望成为哮喘治疗的有效新靶点［14］。

非T2型哮喘的2型细胞因子匮乏，常见IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor，TNF）和Ⅰ型干扰素信号通路调控异常［15］。陈荣昌团队利用IL-6单抗或IL-6R单抗（托珠单抗，tocilizumab）抑制IL-6信号通路，发现可有效抑制激素抵抗型哮喘模型的气道炎症和气道重塑，这可能是潜在的治疗激素抵抗型哮喘患者的方法［16］。

生物制剂为治疗重度哮喘提供了非常有效的手段，然而单克隆抗体对哮喘的治疗效果仍不理想，且需要长期和重复给药。因此，长期靶向EOS的新型疗法的开发具有重要意义。国内应颂敏、沈华浩团队设计了一种靶向EOS细胞的细胞因子锚定的嵌合抗原受体T（cytokine-anchored chimeric antigen receptor T，CCAR-T）细胞治疗策略，通过体内外研究证实CCAR-T细胞有效靶向EOS并持续降低其在哮喘小鼠气道炎症中水平。该项工作创新性地将CCAR-T细胞技术应用于哮喘干预，实现了对EOS的高度选择性清除，从而缓解慢性气道炎症［17］。

二、临床研究带来新的循证依据

英国皇家布朗普顿医院Andrew Menzies-Gow领衔的团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项重大的临床试验研究成果，这项名为NAVIGATOR的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的Ⅲ期临床试验研究表明，抗TSLP抗体tezepelumab可以有效缓解各种原因引起的重度哮喘，将哮喘急性发作降低了56%［18］。2022年美国过敏、哮喘和免疫学学会（American Academy of Allergy，Asthma & Immunology，AAAAI）年会上公布了tezepelumab治疗重度哮喘患者关键Ⅲ期NAVIGATOR试验和Ⅱb期PATHWAY试验的汇总事后分析结果，显示在重度哮喘的全部生物标志物亚组中，tezepelumab治疗显著降低了年化哮喘加重率（AAER）［19, 20］。因此GINA 2022推荐NEJM）tezepelumab用于年龄≥12岁、高血EOS或高呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平的重度哮喘患者［1］。

2项Ⅱ期临床已发布数据，与安慰剂对照，靶向IL-33单抗或IL-33R单抗减少了哮喘的急性发作［21, 22］。

Masitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过对干细胞因子受体（c-Kit）、Lyn和Fyn蛋白激酶的作用，选择性地靶向抑制肥大细胞活性，同时也是血小板衍生生长因子受体（platelet derived growth factors receptor，PDGFR）信号通路的抑制剂。一项随机对照临床研究显示口服Masitinib可降低重度哮喘患者的急性加重，改善肺功能和哮喘症状［23］。

2021年发表的一项Ⅰ期临床试验显示，Janus 激酶（Janus kinases，JAK）吸入性小分子抑制剂GDC-0214，可剂量依赖性降低患者FeNO水平，且不良反应与安慰剂组相似。但该药物全身暴露量很低，对循环EOS没有影响［24］。而同一团队在2022年的一项Ⅰ期临床试验也观察到，JAK另一吸入性小分子抑制剂GDC-4379治疗14 d可降低FeNO水平和外周血炎症标志物。治疗的耐受性、安全性良好［25］，提示可能是轻度哮喘的一个潜在治疗药物。

过去1年，业内也发布了一些阴性的临床研究结果。和IL-17单抗（brodalumab）Ⅱa期试验折戟一样，一项IL-23单抗（risankizumab）治疗重度哮喘的结果显示，与安慰剂组相比，risankizumab组哮喘首次恶化的时间缩短，哮喘恶化的年化率更高，未达到预期终点［26］。

一项Ⅱ期临床试验结果显示，IL-33单抗（itepekimab）联合IL-4Rα单抗［度普利尤单抗（dupilumab）］联合治疗，没有观察到比单一治疗更有益的效果［21］，研究多靶点抑制的效果是否优于单靶点仍然需要更多尝试。

另外，大多数生物制剂是基于肽和蛋白质的治疗，通常通过注射给药。生物制剂气道局部给药是一种有吸引力的给药途径，但其开发仍然是一项具有挑战性的任务。CSJ117（ecleralimab）是一种吸入TSLP抑制抗体片段。一项Ⅰ期临床试验已开展，目的是研究CSJ117用于治疗轻度哮喘的安全性、耐受性、药代动力学和药效等［27］。但到目前为止，这个吸入型生物制剂还没有后续信息更新。

三、指南的更新和对比

在过去1年，GINA［1］、法国［28］、西班牙［29］、南非［30］、巴西［31］、泰国［32］、中国［33］等多国多地区哮喘指南、专家共识更新的版本频频亮相，将循证研究的结果及时传递到临床一线，指导卫生医务人员提高诊治能力。

（一）轻度哮喘的治疗

根据患者用药治疗情况将哮喘的病情严重度分为轻度、中度、重度。按照GINA标准，指经过第1级和第2级治疗，即按需使用吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）/福莫特罗或低剂量ICS+按需使用短效β2 受体激动剂（short-acting β2 agonist，SABA），能控制良好的哮喘［34］。

GINA 2021年更新版已不再区分轻度间歇性和轻度持续性哮喘，将二者统称为轻度哮喘，原因是GINA认为关于发作频率的界定缺乏循证医学依据［35］。

自GINA 2019开始，轻度哮喘首选的治疗方案更新为按需使用低剂量ICS/福莫特罗［34］。时至今日，这一治疗策略仍然面临争论，有许多问题悬而未决：该方案是否有优选人群？哮喘潜在的下气道炎症是否得到充分治疗？接受按需治疗后疾病长期的进展和预后如何？

同样是基于循证依据，2021年发布的西班牙哮喘管理指南（Spanish Asthma Management Guidelines，GEMA）对轻度哮喘的定义和治疗指导意见与GINA指南意见相左，冲突十分明显［29］。首先，GEMA保留了轻度间歇性哮喘，并定义为：间歇性哮喘定义为哮喘症状发作或需要急救药物的频率少于每个月2次，同时无急性加重、肺功能在正常范围内。这有别于GINA将轻度间歇性哮喘、轻度持续性哮喘笼统归为轻度哮喘。GEMA主张治疗轻度间歇性哮喘的方案可以三选一：SABA、或低剂量ICS/福莫特罗、或低剂量ICS/沙丁胺醇。其次，对于轻度持续性哮喘，鉴于对目前循证依据的解读不同，GEMA继续推荐每日维持低剂量ICS作为轻度哮喘的首选治疗方案。

2022年3月，法国呼吸系统疾病学会（French Society of Pneumology，SPLF）发布的2021版《法国青少年和成人支气管哮喘指南》开篇也表明立场，对GINA将ICS/福莫特罗作为Step2的首选治疗路径保留意见［28］。在SPLF指南中，Step2的治疗依然首选低剂量ICS，其次为白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）或按需使用ICS/福莫特罗；缓解治疗则按需使用SABA治疗。

目前看来，针对轻度哮喘的定义和治疗策略，还存在争议，还需要更多的证据和研究来获取更多的一致意见。GINA 2022建议，在临床实践中一般应避免使用「轻度哮喘」一词，但如果使用该词，应提醒患者警惕重度哮喘急性发作风险以及使用含ICS药物治疗的必要性。

我国对轻度哮喘的临床管理尚不规范，突出的问题是患者用药依从性不高、控制水平低［36, 37, 38］。我国关于轻度哮喘的专家共识即将面世，期待在专家共识的指导下，我国轻度哮喘的管理水平能够进一步提高。

（二）重度哮喘治疗

荷兰的一项研究估计，约有3.6%的哮喘患者患有重度哮喘［39］。尽管在所有哮喘患者中只占一小部分，但重度哮喘花费的医疗费用非常高［40, 41］，重度哮喘治疗仍属于哮喘治疗领域重点攻坚的对象。

对于重度哮喘，建议将大剂量ICS/长效β2受体激动剂（long-acting β2 agonist，LABA）作为首选治疗方法，在无法控制的哮喘患者中，长效胆碱能拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）和（或）生物制剂可以作为相应的后续治疗。目前国际上已经获批的生物制剂有：抗IgE单抗［奥马珠单抗（omalizumab）］，抗IL-5/IL-5R单抗［美泊利单抗（mepolizumab）、benralizumab、reslizumad］，抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗），GINA 2022新增了抗TSLP单抗（tezepelumab）［1］。我国目前获批上市的是奥马珠单抗、美泊利单抗、度普利尤单抗，其中美泊利单抗仅获批用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎，度普利尤单抗目前仅被获批用于特应性皮炎治疗。随着这些药物上市、可及性增加，重度哮喘治疗的重点也将聚焦于生物制剂的选择、治疗反应的评估、维持管理等方面。

1. 生物制剂的选择：2022 GINA对于重度哮喘的评估和生物制剂的选择，是基于10个步骤构成的重度哮喘决策树［1］。决策树条理清晰、流程严谨。针对T2型重度哮喘，指南罗列出抗IgE单抗、抗IL-5/IL-5R单抗、抗IL-4R单抗、抗TSLP单抗等4大类单抗的适应证、疗效的预测因素、不良反应、推荐的使用时间等信息。因此，GINA指南决策树最终在医生面前呈现为多选一的模式。反过来，在这样的选择模式下，同一个患者可能符合多种生物制剂使用条件，这可能为临床医生造成一定的选择障碍。

美国过敏、哮喘和免疫学学会（American Academy of Allergy，Asthma & Immunology，AAAAI）发布的专家共识［42］，提供了一种新的模式，可能有助于缩小生物制剂的选择范围。专家组检索了2010—2020年的文献，总共纳入65项生物制剂治疗重度哮喘的研究，制定了该专家共识。共识建议，根据不同水平血EOS计数（blood eosinophil counts，BEC）（1 500个/μl）分类，随后结合FeNO（6个月（ACQ