来源：雪球App，作者： 行舟Drug，（https://xueqiu.com/4396147139/126668830）

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注

在抗AD新药的研发领域，失败已是常态。2012年辉瑞和强生的Bapineuzumab、2014年罗氏的Gantenerumab（后于2017年重启临床）以及2016年礼来的Solanezumab都死于临床Ⅲ期，除此之外它们还有一个共同点：基于β-淀粉样蛋白研发的。2019年，又有两款anti-Aβ药物宣告失败，其中就包括了曾让华尔街为之疯狂的Aducanumab，支撑Aβ的最后一根稻草也随之坍塌。除Aβ之外，其他靶点也多有失败，比如2016年Lundbeck宣布5HT6拮抗剂Idalopirdine三期临床彻底失败；2017年默克停止BACE1抑制剂Verubecestat的临床试验；2018年武田以PPARγ靶点研发的吡格列酮三期临床也宣告失败……

目前常用于治疗AD的药物中，虽然乙酰胆碱酯酶抑制剂胃肠道不良反应都比较大，但仍然占着主要地位，如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。而多奈哌齐及其与美金刚组成的复方占据了大部分的市场份额。那么多奈哌齐到底是怎么研发出来的呢？

1 先导化合物的发现

日本卫材公司为了研制出与他克林结构不同的新型胆碱酯酶抑制剂，通过对公司内部研制的化合物进行随机筛选，发现在研发抗动脉硬化新药时合成的化合物1对乙酰胆碱酯酶有一定的抑制活性(IC50=12.6 μmol·L−1)。于是将其视为苗头化合物，进行结构修饰，首先为降低其极性，提高透血脑屏障作用，用哌啶环替换原有的哌嗪环，得到活性提高36倍的衍生物2(IC50=0.34 μmol·L−1)。随后用蛋白质结构中富含的肽键(-CO-NH-)替换其烷氧基，得到活性提高5倍的化合物3(IC50=0.055 μmol·L−1)。去除硝基后，活性下降(4, IC50=0.56 μmol·L−1)，表示硝基可能与乙酰胆碱酯酶相互结合。而若将肽键的NH换成CH2 (5, IC50=0.53 μmol·L−1)，则活性几乎不变，这也为后续的去掉氮原子提供了理论依据。另一方面，将化合物4的酰胺氮原子甲基化，化合物的活性提高2倍(6,IC50=0.17 μmol·L−1)，为进一步提高其脂溶性，引入苯甲磺酰基，得到活性提高280倍的衍生物7(IC50=0.6 nmol·L−1)。

2 先导化合物的确定

再将化合物6环合得到内酰胺衍生物8 (IC50=98 nmol·L−1)，活性略有提高。为了降低8的极性，提高脂溶性，去掉其内酰胺氮原子，得到二氢茚酮母核的化合物9(IC50=230 nmol·L−1)，活性有所下降。再将连接茚酮与哌啶的亚乙基缩短为亚甲基后，得到化合物10(IC50=150 nmol·L−1)。将具有柔性的开链骨架转化为刚性的二氢茚酮骨架，活性几乎不变，从而将化合物10视为先导化合物。

3 先导化合物的优化

研究者为对先导化合物进行系统的优化，将其划分为四个片段，并对其进行逐段优化。

片段1：在化合物10的基础上，将二氢茚酮扩环成四氢萘酮11(IC50=2100 nmol·L−1)和苯并环庚酮12(IC50=15000 nmol·L−1)后，活性均有下降。而在苯环的不同位置用甲基进行双取代或单取代后，活性均增强，且以化合物13和14的活性最高，IC50 值分别为6.4 和5.7 nmol·L−1。

片段2：在化合物14的基础上，对片段2进行优化，发现，将亚甲基用单键、不饱和的=CH或CH=替换后，活性均有不同程度的下降，而用二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基替换后，活性亦有不同程度的降低。

片段3：在化合物14的基础上，哌啶环的连接方式变换180°，得到活性降低80倍的衍生物15(IC50=480 nmol·L−1)，用哌嗪环替代得到活性16倍的衍生物16(IC50=94 nmol·L−1)。

片段4：在化合物14的基础上，在苯环的不同位置，用硝基、甲基取代，或用用环己甲基、苯乙基或2- 萘甲基替换苄基，活性均较14低。

4 成药学研究

通过综合的构效关系研究发现，化合物14是具有潜在药用价值的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对其选择性筛选发现，对丁酰胆碱酯酶的抑制活性IC50=7138 nmol·L−1，远低于对乙酰胆碱酯酶的抑制活性IC50=5.7 nmol·L−1。对大鼠灌胃5 mg·kg−1，4 h 后对脑中的乙酰胆碱酯酶仍然受到完全抑制。化合物14 制成盐酸盐，命名为盐酸多奈哌齐，患者口服生物利用度F 接近100%，血浆半衰期t1/2=70 h，适于日服一次，具有较好的用药依从性。多奈哌齐分子中含有1 个手性碳原子，该碳原子处于羰基的α位置，容易发生酮−烯醇的互变异构而消旋化，所以临床应用的多奈哌齐是消旋体。

结 语

多奈哌齐从随机筛查到发现苗头化合物，再经结构变换确定先导化合物，最后逐段优化，到确定目标化合物，共合成700多个化合物，是新药研发领域中比较顺利的案例了，而且在成药学研究中也没有走太多的弯路，这在很大程度上依赖于最初的研究方向就是对的。

参考文献

1 Novel piperidine derivatives.Synthesis and anti-acetylcholinesterase activityof 1-benzyl-4-[2-(N-benzoylamino)ethyl] piperidine derivatives. J Med Chem, 1990.

2 Synthesis and structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-l-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine hydrochloride and related compounds. J Med Chem, 1995. 

文章信息源于公众号药渡，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。

学如逆水行舟，不进则退；

心似平原走马，易放难收。

行舟Drug

每日更新 欢迎订阅+

医药大数据|行业动态|政策解读