脂肪族碳(C)-氢(H)键的转化已成为一种日益强大的工具，可用于化学原料和聚合物的便捷升级以及生物活性化合物的后期改性。然而，有机分子内普遍存在的C(sp3)–H键的选择性功能化仍然具有挑战性。受抑路易斯对(FLP)对于小分子（例如氢气和二氧化碳）的活化已有充分记录。尽管规范的FLP化学本质上是异解的，但最近的研究表明，某些FLP可以进行单电子转移以提供自由基对。由于空间阻碍和/或弱键缔合，这些自由基不会相互湮灭，因此它们被命名为受抑自由基对（FRP）。值得注意的初步结果表明，尽管FRP的应用仍然有限，但是他们可能是化学合成中有用的试剂。

鉴于此，康奈尔大学林松教授课题组证明了C(sp3)-H键的功能化可以使用由二硅叠氮化物供体和N-氧铵受体生成的一类FRP来完成。这些物质一起经历单电子转移，产生瞬态且持久的自由基对，能够裂解未活化的C-H键以提供氨氧基化产物。通过调整供体的结构，可以控制区域选择性并调整对叔、仲或伯C-H键的反应性。机理研究为目标反应中自由基对的形成和参与提供了强有力的支持。相关成果以题为“Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs”发表在最新一期《Nature》期刊上。

特别值得一提的是，这篇论文是林松教授发表的第六篇NS顶刊。林松教授2015年在哈佛大学做博后期间，以第一作者发表了第一篇Science，引用已接近2000！

2016年，林松教授加入康奈尔大学，2017年，他就以通讯作者身份发表了第二篇《Science》。

2023年，林松教授课题组迎来了彻底爆发，创新性成果接二连三的登上顶刊！

2023年1月5号，四川大学余达刚教授课题组与美国康奈尔大学林松课题组合作描述了一种利用二氧化碳直接羧化吡啶的电化学策略。研究人员利用CO2作为理想的羧基源，通过改变电解池实现了氮杂芳烃直接高效且区域选择性可调控的羧基化反应，具有良好的底物适应性和官能团的兼容性，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法，也为CO2资源化利用、碳氢键官能团化以及反应选择性调控提供了新思路。

2023年5月18号，康奈尔大学林松教授联合耶鲁大学Scott J. Miller教授和犹他大学的Matthew S. Sigman教授共同报告了一种非传统的催化剂优化方案，通过使用一组筛选底物而不是单一的模型底物来实现中二元醇的氧化脱对称化的策略。

接下来，让我们一起研读今日的林松教授最新《Nature》！

【背景介绍】

受抑路易斯对（FLP）是一类成熟的络合物，包含强电子受体（例如硼烷）和有效的电子供体（例如膦）（图1a）。值得注意的是，最近的研究表明，某些典型的FLP也可以通过单电子转移（SET）进行反应，形成具有单电子反应性的受挫自由基对（FRP）（图1b）。

鉴于此，研究人员描述了一种由瞬态氢原子受体（HAA）和由氧化剂-还原剂对产生的持久自由基陷阱组成的FRP（图1c））。HAA能够裂解强脂肪族C-H键，持久自由基可以快速捕获HAT上形成的烷基自由基。该反应提供了多种中间体，可以进一步衍生为合成有用的产品。研究人员确定了空间位阻的六甲基二硅氮阴离子(HMDS-)和N-氧铵阳离子2,2,6,6-四甲基-1-氧代-哌啶鎓(TEMPO+)为有希望的前体（图1c）。他们发现容易获得的六甲基二硅氮化锂（LiHMDS）和TEMPO+BF4-与烷烃在三氟甲苯溶剂中的结合确实会导致脂肪族C-H键的氨氧基化（图1d）。

图 1. FRP 的背景和介绍

【反应进展】

接着，研究人员针对含有惰性和活化C-H键的各种简单和复杂化合物探索了该方法的底物范围（图2）。一组环烷烃的氨氧基化反应顺利进行，同时该反应可以耐受有用的官能团，例如卤化物、腈、三氟甲基、甲酯、硝基和芳基硼酸酯，以及杂芳烃（图2）。

图 2. 反应进展

【位点选择性】

研究人员发现，对于某些带有多种类型C-H键（12、13和25）的底物，一级位点优先于热力学有利的二级和三级位点进行功能化。他们假设选择性是由HMDS·的空间位阻产生的，因此可以通过改变HAA的空间分布来调整选择性（图3）。接着他们合成了一个设计的二硅氮化锂库（图3a），并且确实发现，当使用体积更大的六苯基二硅氮化锂（LiHPDS）代替LiHMDS时，可以实现改进的初级C-H选择性。不同底物的结构-选择性关系是一致的，HPDS·对最容易接近的C-H键表现出高选择性，而tBuO·有利于最弱的C-H键（图3b）。对于复杂的生物活性底物，根据碱基的选择，观察到显着的位点选择性变化，这证明了该策略在区分C-H键方面具有更广泛的用途（图3b）。

图 3. 通过调节 FRP 中的 HAA 实现不同的位点选择性

【机理研究】

最后，作者进行了一系列实验来确认FRP的形成及其在观察到的C-H激活中的作用。循环伏安分析表明LiHMDS、LiHPDS和TEMPO在相似的电位下被氧化（Ep/2 ≈0.44–0.46V vs Ag+/Ag），这表明二硅叠氮和氧铵之间的双分子SET在热力学上是可行的（图4a）。同时，TEMPO+对tBuO−的氧化虽然在热力学上适度上升（Ep/2≈0.70V），但可能是由瞬态tBuO· 的快速且不可逆的下游反应驱动的。通过电子顺磁共振（EPR）光谱在混合FRP前体时原位形成的TEMPO·的检测，所有三个碱基供体和TEMPO+之间的电子转移是明显的（图4b）。由于寿命短，没有观察到同时产生的二甲硅烷基氨基或叔丁氧基自由基。尽管如此，使用苯乙烯（63）作为自由基捕获剂，HMDS·和TEMPO的捕获·观察到形成邻位双官能化产物64（图4c）。自由基时钟实验（图4d）支持自由基在C-H功能化中的作用，结果强烈表明通过HAT形成了以碳为中心的自由基。DFT计算进一步帮助理解FRP的性质（图4e）。

图 4. 机理研究

最后，本文的机理见解将作为FRP的战略设计和应用的基础，以解决各种其他综合挑战。

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来源：高分子科学前沿

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