局麻药全身毒性防治专家共识（2021） |
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局麻药全身毒性防治专家共识（2021）
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万里，王云，王庚（执笔人），江伟，罗艳，唐帅，公茂伟，冯霞，张孟元，郭永清，米卫东（负责人） 
局麻药在临床应用的非常广泛，使用者包括麻醉科医师、其他专业医师、牙科医师和护理人员。虽然在预防、诊断和治疗方面取得了很大进展，但局部麻醉药全身毒性（LAST）反应仍是临床较常见的严重不良事件。其风险因素包括：患者自身因素、局麻药中辅剂、阻滞部位、注射技术、局麻药种类、局麻药总剂量（浓度×容积）以及发现处理的及时程度[1]。LAST是区域阻滞麻醉中造成并发症和死亡的主要原因。美国麻醉医师协会（ASA）公布的一项数据显示，LAST产生的索赔额占区域阻滞麻醉相关死亡或脑损伤索赔额的三分之一[2]。因此所有实施局部麻醉医护人员均应具备防范意识，并接受相应防治的专业培训。 需要强调的是，由于伦理原因，LAST相关临床证据难以从临床随机对照研究（RCT）中获得，故目前有关LAST处理意见的证据等级均非来自RCT的数据，但这些建议，仍是临床实践中应当遵循的处理原则。 
一、流行病学 由于国内尚无相关数据库用以统计LAST发生情况，目前数据资料均源于国外数据库，发病率与国内临床实际可能存有差异，但可供参考。 1、 发生率 由于数据统计时，各文献分别将中枢神经系统兴奋、轻度循环并发症、惊厥发作、心搏骤停或脂肪乳剂应用等、不同层次的毒性反应临床表现作为诊断标准，导致了所统计的发生率各异。如果以惊厥发作或心脏骤停作为诊断标准，LAST发生率约为0.004%[3]，但这可能低估了它的发生率。众多学者认为，手术当天使用脂肪乳剂，可作为数据库提取这一诊断的标记。有证据显示，如果将上述诊断标准均纳入评判，周围神经阻滞中LAST的累积发生率可达0.18％，同时可见脂质乳剂的使用频率在不断增加[4]，这说明临床在处理LAST的初期症状时，既已经在采取积极有效的治疗方案。如果以此标准判断LAST，重度并发症患者约占20%，其中惊厥发作者为8.1％，严重的心脏并发症占6.8％[5]。早期使用脂肪乳剂治疗，可极大减少LAST相关死亡的发生[4]。而LAST的发生是否与患者与存在着基础疾病有关，尚存在不同观点[5,6]。 由于药物、设备及操作技术的不断进步，以及规范化培训的有效开展，尽管周围神经阻滞的实施量逐年增加，但LAST事件的发生率却逐年下降达10%[7]；而且，与硬膜外阻滞和周围神经阻滞相关的LAST发生率均在逐年降低[3]。然而，由于存在惊厥发作、甚或心脏骤停风险，LAST防治仍应列为医师教育培训的基本内容[3]。
2、 局麻药种类与LAST 常用局麻药物全身毒性排序依次为，布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因、利多卡因。布比卡因是全身毒性，特别是心脏毒性最高的局麻药，并且最难进行药物逆转和复苏。需要关注的是，利多卡因和罗哌卡因具有相对较低毒性这一特性，容易使临床产生麻痹心理，使得两者占总LAST总数的比例并不低，利多卡因达26%，罗哌卡因为21%[8]。故强调临床使用各类局麻药时，均应严格遵从剂量和安全操作流程指导。
3、 操作技术与LAST 临床证据证实与发生率有关的临床技术包括： 周围神经阻滞与硬膜外麻醉 周围神经阻滞时LAST发生比率更高，可达硬膜外麻醉的4～5倍[1]。 不同部位周围神经阻滞 全肩关节置换术行神经阻滞LAST发生率为膝关节或髋关节置换手术的4倍 [5]，说明肌间沟臂丛神经阻滞时局麻药入血的风险更高。在小儿，阴茎神经阻滞具有较高风险，故强调安全优化的实施方案、药物剂量和注射技术[8,9]。 超声引导技术 与单独使用神经刺激器引导比较，超声引导可将LAST的风险降低60～65% [7]。 单次注射与连续输注技术 大多数LAST发生于单次大剂量注射局麻药后，但是大约15%的LAST事件涉及连续局麻药输注，并且大多数出现于开始输注后1至4天，通常会伴有一定的前兆症状或血液动力学变化[8]，临床需予以关注。
4、 实施人员与LAST发生 越来越多的LAST事件（约20%）发生在传统医院之外的医疗机构，如诊所及体检中心，其中有50%见于非麻醉医师使用局麻药[6,8]。20%的LAST事件涉及局部浸润麻醉，特别易发生于未经过麻醉培训者应用该技术。类似情况还见于气道内大量局麻药的应用，或超量局麻药皮肤涂抹后经皮吸收。与教学医院相比，非教学医院LAST的发生率约增加3倍以上[10]。这些均提示，系统的局部麻醉药使用规范培训具有重要意义。
5、 儿科LAST 儿科患者LAST发生率为0.014～0.016%[11,12]，与小儿经导管连续局麻药输注技术相关的LAST发生频率较高，达0.153% [13]。小儿群体的LAST发病率低于成人，其原因可能是：①小儿区域阻滞多在全身麻醉下进行，增加了惊厥发作阈值；②局麻药使用剂量较小；③术前较少存有合并症等。
二、发病机制 临床常用局麻药呈弱酸性，通过影响神经轴突的动作电位起到阻滞神经传导的作用。局麻药对脂质和水具有亲和力，这种双亲性的化学特性允许这些局麻药穿过细胞膜、细胞质和细胞内膜。 在正常情况下，局麻药作用于细胞膜中的电压门控离子通道，从而抑制钠、钙和钾的转运来阻断神经传导。通过涉及通道阻滞、代谢信号传导和细胞内能量抑制（即抑制线粒体氧化磷酸化）等复杂且广泛的机制引起心脏的毒性反应，会抑制心肌收缩、减慢心脏传导及降低外周血管阻力[14]。初始表现为血压升高和心律失常，进而发展为传导抑制和收缩力降低（心输出量减少），导致心动过缓和低血压。与其相似，中枢神经系统的毒性作用最初表现为精神状态改变和/或轻微前驱症状，例如感觉异常、耳鸣和躁动等，后进展为肌肉小抽搐、惊厥发作甚或昏迷。 局麻药作用的心血管（CV）/中枢神经系统（CNS）比值，是指局麻药导致心率失常剂量与导致惊厥发作剂量的比值，反应了药物的心脏毒性。布比卡因的CV/CNS比值显著低于利多卡因，表明前者更难以根据中枢神经中毒的先兆症状来预判后续的心血管毒性反应；而且，布比卡因更易引起严重心律失常[15]。血浆浓度达到一定水平时，所有局麻药都将产生严重的心肌抑制[14]。
三、预防 有效预防可降低LAST发生率和严重程度，最重要措施是临床工作中细致规范的操作，并且及时处理前驱征象。预防的主要内容包括： ①避免局麻药的血管内注射； ②减轻神经周围软组织对局麻药的吸收； ③提高医务人员对LAST风险防范的意识。 1、识别高风险人群 LAST高风险人群包括： ①低肌肉量，特别是新生儿、婴儿和衰弱的老年人，研究发现大量吸收的局麻药会储存在骨骼肌中，因此肌肉质量低的患者发生LAST的风险较高； ②心脏病患者，尤其是心律失常、传导功能障碍、缺血性心脏病和充血性心力衰竭者； ③肝功能不全； ④代谢性疾病，尤其是糖尿病、异戊酸血症、线粒体疾病和肉毒碱缺乏症； ⑤中枢神经系统疾病； ⑥低血浆蛋白结合率者，如肝脏疾病、营养不良、婴儿、孕妇； ⑦实施筋膜间隙阻滞和广泛局部浸润麻醉患者。 LAST在儿科和老年患者中发病率更高，且发生具有极端年龄的倾向性[6,12]。有数据证实，6个月以下婴儿严重LAST发生率比其他儿童高6倍。除了较低的肌肉质量，婴儿和新生儿还表现出较高的血浆游离态局麻药浓度[16]。 对于高风险患者，如高龄、有心脏传导缺陷或有缺血性心脏病病史者，应减少局麻药剂量。但是，与小儿不同，成年患者体重或体重指数与局麻药血浆浓度并无相关性，因此目前尚无推荐意见来确定该减少多少剂量[17]；可以确定的是，减量应根据患者合并症情况，而不是单纯依赖体重或体重指数。 表1 局麻药全身毒性反应的危险因素[18] 1、患者特征 （1）年龄：儿科和老年患者更高发； （2）肌肉质量低：特别是新生儿、婴儿和虚弱的老年人； （3）性别：女>男； （4）合并症： ①心脏疾病，尤其是心律不齐、传导异常、心肌局部缺血和充血性心力衰竭； ②肝脏疾病； ③代谢性疾病，尤其是糖尿病、异戊酸血症、线粒体疾病和肉碱缺乏； ④中枢神经系统疾病； ⑤血浆蛋白结合低者，如肝脏疾病、营养不良、婴儿、孕妇。 2、区域阻滞麻醉特性 （1）药物：布比卡因的安全性较低，发生LAST时复苏较困难，但是罗哌卡因和利多卡因等局麻药仍占LAST事件的很大一部分；（2 ）阻滞部位、局麻药总剂量、试验剂量和患者合并症可以更好地预测游离态局麻药血药浓度过高引起 LAST 的可能性大小，而不是简单地依赖体重或体重指数计算； （3）局麻药持续输注1-4天及在小体重患者尤其易发； （4）周围神经阻滞后惊厥发作的可能性比硬膜外阻滞高5倍。3、环境因素 （1）约20％以上的LAST发生在医院外医疗机构； （2）多达50%的LAST事件由非麻醉医师使用局麻药所致。 说明：这些基于目前证据的建议仅供参考，随着有关证据的积累，将有进一步修订。 2、限制局麻药的摄取 避免直接向血管内注射局麻药和减轻神经周围软组织对局麻药的吸收可以最大程度地限制局麻药的摄取。(1) 避免直接向血管内注射局麻药最好通过超声引导、合理地使用血管内标记物（肾上腺素）、每次给药之间保持适当的时间间隔、以及通过针头和导管注射试验剂量的局麻药以避免大剂量血管内注射的发生，尤其在下肢神经阻滞以及高危患者（例如血液循环较慢的患者）注药的间隔时间应该更长。(2) 缓解局麻药的全身吸收通过以下方法可以最大程度地缓解局麻药的全身吸收：①识别延迟性局麻药全身吸收可能性最高的区域阻滞技术；②使用肾上腺素延长药物局部吸收速度；③使用最低有效剂量的局麻药；④使用超声引导技术降低局麻药的使用剂量[18]。同时应注意，不同团队（如麻醉医师和外科医师）同时间段使用局麻药时的剂量叠加。以下措施可有效地限制局麻药摄取：① 超声引导区域阻滞技术超声技术的引入，大大降低了周围神经阻滞LAST的发生率。与神经刺激引导相比，超声引导可减少周围神经阻滞时血管穿刺的发生率[18]，减少了如中枢神经系统兴奋、轻微心脏并发症、惊厥发作、心搏骤停的发生以及脂肪乳剂的应用；与体表定位技术相比，超声引导可降低周围神经阻滞LAST风险达65%[19]。② 血管内注射标志物的应用在目前的各种方案中，只有芬太尼和肾上腺素较为符合理想的血管内注射标志物标准，较为安全可靠。硬膜外麻醉时如果意外地将芬太尼100μg注入静脉，已被证明能使分娩患者产生困倦或镇静。10-15μg肾上腺素对检测成人血管内注射具有良好的预测价值和80%的敏感性，如误入血管，表现为心率增加≥10次/min，或收缩压增加≥15mmHg；在儿科患者中，0.5μg/kg肾上腺素误入血管则表现为收缩压升高≥15mmHg[18]。肾上腺素测试剂量在老年患者、镇静患者、β受体阻滞剂使用者和全麻患者作为血管内注射标记物并不可靠。肾上腺素在神经损伤中的作用也存在争议，尽管在动物模型中已发现肾上腺素会加重局麻药引起的局部神经毒性，但在临床上是否导致毒性增加尚不清楚。有研究指出，区域阻滞麻醉期间的惊厥的发生率与永久性神经损伤的发生率相似[20]。但值得注意的是，LAST直接导致的死亡会比神经损伤严重许多，故权衡利弊，推荐肾上腺素作为标记物的使用。③ 试验剂量和注药间隔即使采用经穿刺针头和导管回抽的技术，仍有至少2%患者不能识别血管穿刺及血管内注射局麻药[21]。因此，临床提出了区域阻滞麻醉试验剂量的概念：在麻醉开始时，先注射3-5ml（含肾上腺素）的试验剂量局麻药，并等待至少一个循环时间（15-30s），如果入血，肾上腺素将发挥心血管活性作用，表现为心率增快和血压升高，下肢注射的循环时间比上肢注射要长。但是目前没有临床客观数据和文献支持这种做法，只作为推荐意见一直在临床应用。反对意见认为由于注药间隔使注射局麻药的时间整体延长和暂停注射期间穿刺针前端移动的风险，会抵消试“注药间隔时间”概念的潜在益处。3、使用相对安全的局麻药理论上讲，毒性较低的罗哌卡因或左旋布比卡因替代布比卡因可能会降低严重全身毒性反应的发生率，虽有报告数据不支持这一结论[9]，但可能与操作者在使用相对安全的局麻药时给药剂量会更大，以及操作可能相对会不规范有关系。合并缺血性心脏病、传导缺陷或低心输出量等疾病的患者局麻药中毒风险显著增大，即使仅使用罗哌卡因或左旋布比卡因也不能降低潜在心血管及中枢神经系统中毒风险。 4、新型局麻药：缓释布比卡因脂质体（Liposome Bupivacaine, LB）与LAST布比卡因脂质体和LAST相关的数据有限，文献报告剂量相关性心动过缓的发生率为2%-14%，说明布比卡因脂质体存在不良反应发生率，但绝非诊断LAST的依据[22]。由于该药在美国使用仅有5年时间，已发表其在人体研究的资料仅有数千名患者，故目前尚无布比卡因脂质体与LAST相关的病例报导。脂质体制剂的局麻药在药理和化学动力学特性方面与传统的局麻药有很大不同。基于这些有限的信息，建议对接受布比卡因脂质体的患者，在预防LAST发生方面给予与其他局麻药相同的处理意见。目前中国市场还没有缓释的局麻药脂质体。5、降低新的区域阻滞技术实施时LAST发生的可能性一些新的区域麻醉技术实施可能会影响LAST的发生几率，这些技术包括各种筋膜平面阻滞技术及局部浸润麻醉的实施。在麻醉学界，以筋膜平面为目标的区域阻滞新技术（例如腹横肌平面阻滞、腹直肌鞘阻滞、腰方肌阻滞以及胸肌间隙阻滞）在不断地发展；而在外科领域，局部浸润麻醉应用也在不断地拓展，特别是在关节置换领域。很多病例报告记录了接受筋膜平面阻滞[34]和局部浸润麻醉[35]的患者发生LAST，尤其是筋膜平面阻滞，发生LAST的风险较高；因为阻滞的筋膜平面内血管非常多，同时局麻药的容积往往要求很大，而且这些阻滞技术常用于高危人群（比如儿童和产妇）。有作者提出降低筋膜平面阻滞LAST风险的策略：①使用肾上腺素减少局麻药吸收[18]；②使用浓度较低的低心脏毒性局麻药；③按肌肉重量计算剂量；④初始阶段持续密切监测30-45min（因局麻药血浆浓度的达峰时间往往为注药后30-45min）[23]。 6、注意识别LAST的早期症状在出现典型的惊厥发作和循环骤停之前，会出现一些中枢神经系统兴奋的症状，例如口周麻木、金属味或听觉的变化，也会表现为一些轻微的循环系统症状，如高血压或低血压以及心电图改变，早期发现症状并及时进行处理是避免LAST严重后果的最有效措施。表2 局麻药全身毒性反应的预防[18] 1. 在临床实践中，没有任何一种方法可以完全预防LAST。 2. 超声引导显着降低了周围神经阻滞LAST的风险。然而超声不可能完全避免LAST的发生，个别报告仍描述了LAST的发生。 3. 使用最低的局麻药有效剂量（剂量=容积x浓度）。 4. 使用渐增量式注射方法，即每次3-5ml的注射剂量，每次注射之间暂停15–30sec。特别是使用非超声定位技术（例如体表标志定位法、异感法或神经刺激器定位法）时，建议两次注射之间的时间应包含1个循环时间（包括注药时间加暂停时间，约30-45sec）；但需注意两次注射之间存在针头移动的风险。下肢神经阻滞或心输出量减少的患者可能需要增加循环时间。使用较大剂量时，需要更长的间隔时间，以减少堆叠式注射产生的累积剂量。 5. 每次注射之前都应回抽，注意针头或导管内是否有血；需要注意的是，此措施的假阴性率约为2%。 6. 当注射潜在毒性剂量的局麻药时，建议使用血管内标记物。尽管肾上腺素存在一些并发症问题，有时需要专科医生协助判断是否存在禁忌；但在大多数患者中，其益还是大于弊： (1)局麻药中加入肾上腺素10-15μg，如注入血管内，可使心跳加快≥10次/min或收缩压≥15mmHg；但需注意，使用β受体阻滞剂、产程的活跃期、高龄或全身麻醉的情况下，其变化可能不明显； (2)儿童血管内注射肾上腺素0.5μg/kg，可使收缩压增加≥15mmHg； (3)在未经药物治疗的患者中，适当的亚毒性剂量的局麻药可产生轻度全身中毒的主观症状（听觉改变、兴奋、金属味觉等）； (4)芬太尼100μg注入血管内时，在产程活跃期产妇可产生镇静作用。 7. 医护人员应意识到局麻药毒性的累加性质，相应地调整围手术期局麻药使用的总剂量；需特别关注其他医护团队的局麻药使用情况，并进行共同管理。 8. 通过使用较低浓度的局麻药、按肌肉重量计算给药剂量、局麻药中加入肾上腺素、以及在给药初始密切观察至少30-45min，可以降低与神经阻滞相关的LAST风险。 9. 对于局部浸润麻醉的患者和区域阻滞麻醉的患者，应保持相同的警惕性。 10. 作为术前安全核查的一部分，应进行局麻药使用剂量和高危患者因素的核对。 说明：这些基于目前证据的建议仅供参考，随着有关证据的积累，将有进一步修订。
四、临床表现 LAST的严重程度取决于进入循环的游离态局麻药血药浓度、注药部位以及局麻药种类。单次注射病例通常在注药后1-5min内出现最初症状，这表明即使在通过肺部清除后，供应大脑的动脉内仍含有足够引起中枢神经系统毒性症状的局麻药剂量，当局麻药误入椎动脉后，即使很小的剂量在很短的时间内就会出现中枢神经系统毒性症状。大约25%的患者在注射后5min以上才出现首发症状（甚至有患者在60min后才出现症状），提示医生注意为患者注射潜在中毒剂量的局麻药后要延长观察时间[24]。临床LAST病例中，大部分仅出现轻微症状，未发展成为中枢神经系统或心脏中毒反应。经典表现包括前驱的中枢神经系统（CNS）兴奋症状（轻微主观症状），如听觉变化、口周麻木、口腔金属味和兴奋，然后发展为惊厥发作和/或中枢神经系统抑制（昏迷、呼吸停止）。在LAST中，心血管中毒表现往往发作在神经系统中毒症状之后。如果是直接血管内注射（尤其是颈动脉或椎动脉注射）直接引发的LAST，可以绕过CNS的先兆症状，迅速发展为惊厥抽搐，而后心脏兴奋（高血压、心动过速、室性心律失常）。随着血药浓度的增加，最终出现心脏抑制（心动过缓、收缩力下降、低血压和心搏停止）。布比卡因的心脏毒性可能与惊厥发作同时发生，甚至先于惊厥发生[8]。在严重并发症病例报道中，45%只涉及中枢神经系统中毒症状和体征，而44%同时涉及中枢神经系统和心脏表现，报告的病例很少单纯出现心脏中毒的症状和体征[6]。临床上LAST的表现有多种变异类型，包括发病时间、最初表现和持续时间。仅有20%的病例会表现出听觉变化、金属味或中枢抑制等典型的前驱症状[6]。大约40%的病例报告为非典型表现，主要表现在发作时间的多变性及临床症状的不典型性。从发作时间来看，典型的LAST，是在局麻药血管内注射的即刻或1min内出现症状和体征，而目前多见是延迟到注射后几分钟至30min、甚至60min才出现症状；随着超声引导技术、局部浸润麻醉技术、以及一些新的区域阻滞技术（如躯干部阻滞，需要大剂量的局麻药应用）的使用增加，和/或导管置入持续输注局麻药技术的使用增加，使得局麻药累积导致血药浓度过高而引发的LAST，比直接血管内注射引发的LAST更加常见。这种变化提示临床医生在注射潜在中毒剂量的局麻药后，至少需要观察患者30min。在症状方面，有些患者仅出现心血管系统中毒症状，而不出现前驱的CNS中毒症状。其他非典型的临床症状包括延迟（>15min）出现的不明原因的兴奋或中枢神经系统抑制，或不明原因的心血管功能抑制，例如进行性低血压、心动过缓或室性心律失常[6]。鉴于LAST的临床表现多变，对LAST发生的高风险患者（术前合并心、肺、肝、肾、代谢或中枢神经系统疾病的高龄患者）、接受潜在中毒剂量的局麻药并表现出非典型症状和或其他症状和体征的患者，应予以高度警惕[11]。表3 局麻药全身毒性反应的诊断标准[18] 1. 经典表现为逐渐进展的中枢神经系统兴奋症状（躁动、听觉改变、金属味或精神病症状的突然发作），随后是惊厥发作；然后为中枢神经系统抑郁症状（嗜睡、昏迷或呼吸停止）。在这个连续过程后期，出现典型的心脏中毒症状（高血压、心动过速或室性心律失常、室颤）出现之前，可能会有心脏抑制表现（心动过缓、传导阻滞、收缩力下降和低血压）。 但临床变异较多，包括： (1)同时呈现中枢神经系统和心脏中毒征象； (2)中枢神经系统前驱症状和中毒征象之前，出现心脏毒性反应； (3)其他需予以警惕的非典型症状或临床表现。 2. LAST出现的时间是可变的。即刻出现（ |
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