2019-12, 在湖北武汉报告了新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-2019, COVID-19)病例, 随着疫情的持续, 迄今已在全球200多个国家或地区出现的COVID-19病例已超过470万, 累计死亡病例超过31万人, 严重威胁民众的身心健康和生命安全. 部分COVID-19病例病程常合并消化系统异常表现, 主要包括消化道症状如腹泻, 恶心呕吐等, 消化腺症状如肝损伤等, 其原因可能与严重急性呼吸综合征冠状病毒感染导致消化系统损伤, 治疗药物的不良反应及急性应激反应引起. 对防治COVID-19病程中消化系统异常表现及其机制仍需要进一步研究.

核心提要: 新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-2019, COVID-19)疫情被世界卫生组织称全球大流行, 部分COVID-19病例病程常合并消化系统异常, 主要包括消化道症状如腹泻, 恶心呕吐等, 消化腺症状如肝损伤等, 其原因可能与严重急性呼吸综合征冠状病毒感染导致消化系统损伤, 治疗药物的不良反应及急性应激反应引起.

In December 2019, coronavirus disease-2019 (COVID-19) was first reported in Wuhan, China. As the ongoing COVID-19 epidemic continues to spread, more than 200 countries and territories have reported COVID-19 cases, and more than 3 million people were infected. Globally, the number of deaths related to COVID-19 has surpassed 20000. COVID-19 put people at great risks of physical and mental health and even death. Some cases of COVID-19 present digestive system manifestations, including gastrointestinal symptoms such as diarrhea, nausea, and vomiting, and digestive gland disorders such as liver damage, which may be related to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection, adverse drug reactions, or acute stress disorder. Further studies are needed to determine the mechanism of digestive system manifestations associated with COVID-19 to better prevent and treat digestive disorders in COVID-19.

2019-12以来, 湖北省武汉市报告了多例由新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-2019, COVID-19)病例. 近四个月来, 随着疫情的持续, 目前在国内确诊病例超过8万人, 死亡病例达到4600余人; 在国外200多个国家或地区累计报告COVID-19病例已超过470多万, 死亡病例超过31万, 给民众的身心健康和生命安全带来严重损害和威胁[1]. 中国政府及各省市相关部门迅速采取了一系列有力防控及治疗措施, 国内疫情防控和临床防治均取得价段性胜利, 湖北等重点地区疫情传播也得到根本遏制, 生产生活秩序恢复良好. 但由于现阶段国外疫情的大爆发, 境外输入风险加大, 总体防控形势依然相当严峻[2].

COVID-19由严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)感染引起, SARS-CoV-2属于β冠状病毒, 主要通过细胞受体血管紧张素转化酶II (angiotensin converting enzyme II, ACE2)进入宿主细胞, 最新研究发发现, ACE2也是SARS-CoV-2的受体. ACE2不仅在肺泡细胞高表达, 在食管, 回肠, 结肠上皮细胞中也有较高表达, 因此SARS-CoV-2也可能与消化道黏膜上皮细胞的ACE2受体结合, 进而累及消化道, 表明消化系统也可能是SARS-CoV-2感染的潜在途径之一[3]. COVID-19以发热, 干咳, 乏力为主要表现, 少数患者伴有鼻塞, 流涕, 咽痛, 肌痛和腹泻等症状[1], 但有关COVID-19的临床报告发现, 部分感染SARS-CoV-2的患者, 临床表现不一定仅以发热﹑乏力﹑干咳为主, 还伴有明显的消化道症状, 主要表现为纳差, 恶心, 呕吐, 腹痛及腹泻, 部分患者甚至以消化道症状为主或者为首发表现, 或病程中出现消化系统症状, 预示消化道也可能是新冠病毒的感染的靶器官之一. 其部分原因可能与新型冠状病毒感染所致的应激与全身炎症反应有关, 部分原因可能与原有基础疾病的激发和加重有关[4]. 本文对SARS-CoV-2感染后消化系统损伤表现及其机制进行了综述, 以期为新型冠状病毒肺炎所致消化系统损伤的防治提供依据.

消化系统症状可能是COVID-19不典型的初发症状[5], 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)中指出, 感染后少数患者伴有腹泻等症状, 部分儿童及新生儿表现为呕吐, 腹泻等消化道症状[1], 少量重症患者并发消化道出血[5].

一项早期的临床大样本(1099例)回顾性研究表明, 患有恶心, 呕吐症状者约5.0%, 腹泻症状者约3.7%[6]. 随着对疾病临床表现, 病理认识的深入和诊疗经验的积累, 各地对病程中消化道症状的报道不同. 现有的研究中北京地区90例新型冠状病毒肺炎患者中, 纳差29例(32.2%), 恶心, 呕吐7例(7.7%), 腹痛, 腹泻5例(5.5%)[7]; 天津地区88例新型冠状病毒肺炎患者中, 恶心2例(2.3%), 腹痛3例(3.4%), 腹泻5例(5.7%)[8]; 重庆地区223例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻12例(6.7%)[9]; 甘肃地区60例普通型新型冠状病毒肺炎患者中, 食欲不振7例(11.7%), 腹泻9例(15.0%), 便秘7例(11.7%)[10]; 山东地区537例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻21例(3.9%)[11]; 安徽地区144例新型冠状病毒肺炎患者中, 纳差52例(36.11%), 腹泻23例(15.97%), 呕吐6例(4.17%)[12]; 江西地区49例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻4例(4.1%)[13]; 湖南地区918例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻52例(5.66%)[14]. 湖北地区, 武汉市55例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻1例(1.8%)[15], 武汉科技大学附属武汉市普仁医院76例新型冠状病毒肺炎患者中, 恶心呕吐及纳差17例(22.37%)[16]; 长江航运总医院96例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻11例(11.5%)[17]; 华中科技大学附属协和江南医院/江夏区第一人民医院120例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻2例(1.7%)[18]; 十堰市49例新型冠状病毒肺炎患者中, 腹泻3例(6.12%)[19].

WHO中国新冠状病毒联合调查团报告中指出, SARS-CoV-2疾病患者肠道症状中腹泻约占4%-14%, 恶心或呕吐占5%; 目前国外对于新冠肺炎消化道症状研究中, 新加坡一项研究表明, 18例新型冠状病毒肺炎患者中, 17%的患者报告有腹泻, 8例患者中有4例患者粪便中检测到病毒[20].

综上, SARS-CoV-2感染后消化系统表现中以腹泻发病率最高, 其次为恶心, 呕吐, 纳差等, 且部分感染者的粪便中检测到病毒核酸[21]. 从年龄阶段来看, 儿童患者易出现消化道症状; 从疾病程度来看, 重症患者消化道症状发生比例较高; 从地域角度分析, 武汉地区消化道症状发生率明显高于其他地区.

此外, 部分患者在病程进展及药物治疗过程中患者出现了不同程度的肝功能异常, 主要表现为丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)与天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)值分别高出正常水平约28%和35%, 甚至有一例患者发生了严重的肝损伤(ALT 7950 U/L, AST 1445 U/L)[22].

根据目前有限的尸检和穿刺结果显示, 患者消化道和消化腺同时存在严重损伤[1], 表现为患者食管, 胃和肠管黏膜上皮不同程度变性, 坏死, 脱落; 肝脏体积增大, 暗红色; 肝细胞变性, 灶性坏死伴中性粒细胞浸润; 肝血窦充血, 汇管区见淋巴细胞和单核细胞细胞浸润, 微血栓形成, 胆囊高度充盈等[1].

SARS-CoV-2感染后消化系统损伤出现的机制主要可能与SARS-CoV-2感染导致消化系统损伤, 治疗药物不良反应及急性应激反应有关.

COVID-19是由感染SARS-CoV-2引起, SARS-CoV-2可以进入表达血管紧张素转化酶II(ACE2)的细胞, SARS-CoV-2 S蛋白与ACE2之间具有很强的结合亲和力, ACE2对于SARS-CoV-2进入细胞是必需的[23]. 研究表明, ACE2在肾脏, 心血管和胃肠道广泛分布, 特别是肠道系统[24], 且ACE2多存在于食管, 回肠和结肠细胞中, COVID-19的肠道症状可能与侵袭表达ACE2的肠上皮细胞有关, 这可能是COVID-19导致消化道损伤的主要机制[25].

SARS-CoV-2感染激活人体免疫系统, 免疫系统对新的, 高致病的病原体产生的过激反应, 导致炎症因子在体内的不受调控的过度释放, 从而引起"炎症风暴"[26], 其中, 促炎细胞因子中的肿瘤坏死因子, 白细胞介素18可导致肝脏, 肌肉, 心脏和肾脏等多器官损伤[27], 这可能是COVID-19导致肝损伤的主要机制.

COVID-19患者出现消化系症状时有发生, 但不同人群的发生率报道差异较大, 具体分析时尚应排除药物相关性消化系不良反应. 在国家卫建委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中, 抗病毒治疗主要选用α-干扰素雾化吸入治疗, 洛匹那韦/利托那韦, 利巴韦林等, 同时也明确指出: "要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻, 恶心, 呕吐, 肝功能损害等不良反应", 表明在抗病毒治疗过程中可能发生药源性消化道症状, 提示在用药过程中, 需要药学监护, 保证病人的安全合理用药[28].

在国家卫建委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(第3-7版)中列出了"中医治疗"项, 并给出了相应的辨证分型和推荐处方, 与纯化学药治疗组相比, 中西医结合疗法治疗COVID-19疗效更加显著[29], 但目前推荐的中成药尚未有明显的肝脏毒性作用记载和药物警戒信息, 但处方中有一些目前明确有肝毒性的药味, 如苍术等. 临床用药规律研究表明, 在COVID-19初期苍术与麻黄合用的频次最高, 在药物使用频次方面苍术排名第8[30]. 苍术药物不良反应主要表现为肝细胞性肝炎, 同时伴有胸痛, 呕吐, 低血糖, 最终发展为肝肾功能衰竭[31]. 目前认为, 除病毒本身可能导致肝损伤外, 全身炎症反应, 缺血缺氧再灌注损伤和药物因素均可能是导致肝损伤的重要原因[4].

此外, COVID-19患病后会引起患者体内严重应激反应, 强烈的应激反应在抵抗炎性反应对机体造成的伤害的同时, 也出现一系列生化反应又破坏了机体内环境稳定, 使得机体出现全身炎症反应综合征和急性呼吸窘迫综合征, 进一步诱发机体缺氧, 导致细胞代谢障碍, 继而诱发更多的细胞损伤, 坏死, 不仅导致肺损伤, 也可引起消化道, 肝, 心, 肾等多器官功能异常等[32].

COVID-19是一种新型传染病, 传播速度极其迅速, 严重威胁民众身体健康和生命安全. 消化系统异常症状或损伤在COVID-19合并症中较为常见, 但当前对于SARS-CoV-2感染后引起消化系统损伤的机制尚无明确的结论, 现有的研究资料基本可以明确SARS-CoV-2感染后可以出现病毒感染性消化系统异常症状, 因此, 对于COVID-19引起的消化道表现的深入研究对于COVID-19的诊断和治疗具有重要临床意义. 部分患者首发症状出现于消化系统, 或病程中出现消化系统表现, 提示消化道和消化腺可能是新型冠状病毒感染的靶器官, 因此需要更加关注以消化系统异常症状为首发表现的不典型患者, 防止隐匿性传播; 此外, 部分感染者的粪便中检测到病毒核酸或拭肛因子核酸检测呈阳性, 提示潜在存在粪口传播途径的可能, 但COVID-19是否真正可能通过消化系统感染以及其感染机制仍缺乏有力的研究依据.

上述均有利于COVID-19的诊断和医务工作者的防护. 在治疗过程中, 在积极治疗原发病COVID-19的同时, 应合理地重视和治疗包括消化系统等基础疾病, 适度精简治疗药物, 同时检测消化系统相关指标. 但目前对于COVID-19合并消化系统表现研究仍存在一些问题, 如消化系统表现的定义及诊断标准, 其明确的病因及发病机制, 其临床特点及预后等. 对于防治COVID-19后消化系统损伤, 仍需通过临床及实验进一步深入研究.

学科分类: 胃肠病学和肝病学

手稿来源地: 甘肃省

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科学编辑:张晗 制作编辑:刘继红