巨噬细胞是多功能和异质的先天免疫细胞，虽然大多数巨噬细胞是从循环单核细胞分化而来的，但在心脏、肺和肝脏等组织中，存在着一种独特的胚胎来源的常驻巨噬细胞种群。巨噬细胞在平衡免疫反应和组织修复方面发挥核心功能，包括多种吞噬、内吞和分泌作用，以保持体内平衡。这种可塑性一旦被恶性生长所改变，就会在肿瘤微环境中协调多种相互作用，推动癌症生态系统的进化。

近期，来自荷兰癌症研究所的两位教授在著名期刊《Cell》上发表了“Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem” 的综述，在这篇综述里，作者回顾了共同支撑和纵向塑造实体肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型状态的多重影响因素。

针对这些信号，TAM如何在自然选择、生物扩散和治疗抵抗的背景下引导肿瘤进化。本综述中列出了一些需要解决的研究领域，以便于TAM在癌症中的复杂作用可以用在治疗上。在从当前应用的TAM定位策略中获得的经验并结合下一代技术，提出了理论上的进步和新的治疗途径，以重新连接TAM对共同进化的癌症生态系统的多方面监管。

在肿瘤微环境（TME）中，巨噬细胞的表型多样性使其能够与多种细胞类型相互作用，巨噬细胞的多方面促癌功能及其在TME中的丰富性使它们成为有吸引力的治疗靶点，特别是考虑到它们的基因稳定性，可以防止获得性耐药。然而，近年来，因为巨噬细胞具有巨大的多功能性和适应动态变化的肿瘤环境的能力，它们代表癌症的致命弱点的概念受到了挑战。因此，TAMs和肿瘤细胞之间的相互作用是设计和应用针对这两种细胞类型的有效治疗方法的一个主要挑战。

癌症中巨噬细胞的稳态功能

长寿的常驻巨噬细胞是维持体内平衡和调节健康组织中免疫反应的重要参与者。它们的主要功能是在组织损伤的情况下平衡炎症级联的激活，同时启动组织修复与识别有害生物、凋亡细胞、细胞碎片或有毒代谢副产物引发的稳态破坏平行，肿瘤细胞转化触发巨噬细胞极化，以恢复TME内的平衡。然而，由于生长中的肿瘤从未达到稳态平衡，TAM表型仍然锁定在最终有利于免疫细胞激活和组织修复周期中（图1）。探索肿瘤细胞选择的巨噬细胞固有特征对于预测它们对癌症进展的贡献和确定治疗上可利用的弱点至关重要。

图1 巨噬细胞功能特征在肿瘤景观中被增选

程序性清除老化和受损细胞

在一个健康的身体里，细胞更替的速度是惊人的。因此，通过吞噬作用及时有效地清除凋亡细胞对维持组织的平衡和防止细胞碎片的有毒积聚至关重要。垂死细胞产生的 "找我 "信号，包括核苷酸、ATP和二磷酸尿苷（UDP），吸引了单核细胞衍生的巨噬细胞（MDMs）和组织常驻巨噬细胞（TRMs）。做出应答的巨噬细胞拥有广泛的吞噬受体，如具有胶原结构的巨噬细胞受体（MARCO）、表达在骨髓细胞上的触发受体（TREM2）、LRPs、CD36、MerTK、MFG-E8、CR3、整合素和甘露糖受体，它们反过来识别表达在凋亡细胞上的 "吃我 "信号，包括Gas6、Tubby、磷脂酰丝氨酸、糖蛋白和补体成分。巨噬细胞介导的吞噬作用，也被称为程序性细胞清除，是调节发育和平衡的核心过程。TAMs吸收在TME中积累的细胞碎片，这是肿瘤细胞不受控制的生长和侵入健康组织的结果。细胞碎片的清除，反过来产生一个肿瘤耐受环境。

放大炎症信号，启动全身免疫反应

除了维持第一道吞噬细胞防线外，巨噬细胞还通过放大炎症反应和招募额外的免疫细胞来解决稳态破坏，从而提供组织保护。模式识别受体(PRRs)存在于巨噬细胞上，检测由凋亡细胞和病原体产生的损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)。几个PPRs家族已经被确定，包括Toll样受体(TLRs)、NOD样受体、RIG-I样受体、C型凝集素受体和AIM2样受体，每个都与特定的DAMPs和PAMPs结合，并激活定制的炎症反应。巨噬细胞是IL-1β的主要来源。IL-1β被证明可以促进癌症的发生、生长、进展和转移。虽然与癌症相关的炎症在本质上通常被认为是促肿瘤的，但TAM的抗肿瘤特性也涉及免疫系统的招募。作为慢性激活炎症通路的结果，TAMs经常成功地招募免疫系统的其他成分，以应对恶性生长引起的稳态破坏。通过摄取肿瘤细胞释放的吞噬体或抗原，TAMs可以将肿瘤新抗原呈现在其细胞表面，在T细胞受体(TCR)识别后，MHC-II介导的抗原呈递引发抗肿瘤T细胞反应。因此，巨噬细胞的免疫激活作用可以根据癌症类型、恶性肿瘤发展阶段和TME的状态产生不同的作用。

恢复体内平衡:组织重塑与修复

为了在去除破坏源后恢复内稳态，巨噬细胞获得了一种前分解表型并刺激器官修复。由于炎症会损害足够的再生，因此抑制免疫反应是伤口愈合过程的第一个关键步骤。矛盾的是，促进巨噬细胞炎症的途径，同时导致支持免疫抑制的伤口愈合表型。伤口愈合和器官修复的另一个关键步骤是血管的形成，或血管新生，它通过恢复缺血区域的血液流动来支持新生成的组织，以促进充足的氧和代谢供应。

癌症巨噬细胞表型异质性的影响因素

巨噬细胞在癌症进展过程中所显示的多方面功能强调了表型的多样性，从内在决定因素到行为模式的系统性影响。内在决定因素，如性别、遗传和个体发育形成了巨噬细胞对外部信号反应的综合框架(图2)。此外，多种水平的影响同时调节巨噬细胞，从而在TME中定制TAM表型多样性。然而，巨噬细胞在这些相互作用中不仅仅是旁观者，它们与不断变化的环境动态交叉对话的能力是癌症生态系统进化的基础。然而，强调这种复杂的相互作用网络的机制仍然不清楚，对每个生物的信号进行更细致的分类，可以对塑造癌症中巨噬细胞表型多样性和多层相互作用产生更有价值的见解。

图2 巨噬细胞在癌症中的功能是由内在决定因素和特定环境下的相互作用决定的

肿瘤景观中的巨噬细胞介导的共同进化

进化模型有助于促进人们对癌症发展的理解，并预测特定肿瘤的生长轨迹及其对治疗的反应。在癌症中，高度的遗传不稳定性导致了广泛的亚克隆，这些亚克隆具有独特的特征。持续的选择压力，部分是由环境中有限的营养物质和代谢物所驱动的，有利于具有最高生存率和增殖优势的亚克隆生长。近年来，越来越明显的是，肿瘤细胞的选择在很大程度上受到它们与TME内的非恶性细胞相互作用的影响。在细胞转化开始的早期，适应性免疫系统消除高免疫原性克隆，通过编辑使快速生长的肿瘤保持在平衡状态，这最终有利于选择能够逃避免疫监测的肿瘤变异。这表明，克隆的适应性和它们通过与适应性免疫细胞的相互作用来适应局部TME限制的能力密切相关。因此，肿瘤细胞不断进化以响应其局部生态系统，这反过来又推动其环境的变化。这种共同进化的过程，特别是TAM在TME内相互连接的细胞网络，是癌症进化的驱动力。

事实上，巨噬细胞显示的广泛功能在共同进化的癌症生态系统中发挥着核心作用。TAM已被证明参与癌症生态系统中各种生态位的协调分支，包括缺氧、微血管、和免疫抑制生态位（图3）。此外，巨噬细胞的可塑性允许它们与TME的多个成分发生过多的拮抗和相互作用。联合选择的巨噬细胞功能最初旨在恢复免疫原性和代谢稳态，对整个TME具有进化影响。无论其抗肿瘤或亲肿瘤性质如何，TAM对肿瘤施加的各自负和正选择压力都极大地影响了“最合适的”克隆的进化。

图3 巨噬细胞与共同进化的癌症生态系统的多种特征共存

巨噬细胞/肿瘤景观共同进化驱动的重大事件

肿瘤的进化不仅受到自然选择的推动，还受到侵袭和转移过程中发生的生物分散以及癌症治疗后的选择压力等重大事件的影响。尽管在了解这些过程方面已经取得了相当大的进展，但转移性扩散和治疗耐药性仍然是导致癌症患者死亡的主要事件。TAM在促进转移和对标准护理治疗以及靶向治疗的抵抗中起着核心作用，因为恶性特征的演变启动了这些过程，因此，在癌症进展的这些阶段，肿瘤细胞和TAMs之间的共同进化力量是必须解开的，因为它们有可能打开新的途径来克服癌症患者治疗的主要障碍。

总结与展望

TAMs显示了大量的表型，动态地影响着癌症生态系统的命运。虽然本质上是抗肿瘤的，但TAMs的存在已成为癌症恶性肿瘤的标志，具有促进肿瘤生长、免疫抑制和治疗耐药性等促肿瘤功能。

这些过程与TME中的肿瘤、免疫或基质细胞适应协调发生，产生一个相互关联的系统，推动癌症的发展和进化。TAMs在这个生态系统中所扮演的核心角色是由它们通过肿瘤细胞施加的相互正或负的选择压力而施加的主要进化结果所证实的。TAM靶向疗法的出现增加了对TAM复杂性的理解，为设计利用其抗肿瘤潜力的新疗法铺平了道路。免疫调节领域将建立在这个基础上，以解决癌症进展和治疗反应中的TAM多样性。这些研究将启动下一代TAM靶向策略的开发，以提高护理标准和免疫疗法的疗效，从而改善患者的临床结果。