ICH基础知识500问 | 产品生命周期管理的技术和法规考虑

A：2017年底，ICH发布了Q12指导原则，目前处于ICH进程第三阶段，在2018年年底会结束征求意见。Q12指导原则的征求意见稿和Q8到Q11指导原则相比，它的着重点在哪里？

B：在2003年，ICH确立了质量愿景：建立一个贯穿于产品整个生命周期的统一的药品质量系统，同时强调质量风险管理和科学的综合方法。ICH已经颁布了Q8~Q11指导原则来实现这个愿景。而Q8~Q11的重点在于产品生命周期的研发阶段，所以ICH发布Q12的着重点在于生命周期的商业生产阶段，对批准后变更采用更加灵活的监管方式来充分落实。Q12建立Q8~Q11良好实施的基础上，主要着眼于药品生命周期管理的商业化阶段，适用于原料药（即活性药物成分）和制剂，包括已上市的化学药品和生物制品，也适用于符合药学或生物制品定义的药械组合产品，基于风险管理和科学的措施加强产品的批准后变更管理。在产品开发过程中形成产品的控制策略，识别既定条件，在企业质量管理体系下进行产品的所有变更。此时采用批准后变更管理方案和产品生命周期管理文件，可以使批准后变更的实施更具可规划性和可预测性。

A：Q12指导原则的目的是什么？

B：指导原则提供了一个促进以更具预测性和更加有效的方式管理批准后CMC变更的框架，同时希望展示对产品和工艺理解的增长如何有助于减少变更申请提交的数量。

指导原则中描述的工具和推动力的有效实施，会加强制药企业在药品质量体系下有效管理CMC变更的能力，使得变更执行前只需更少的法规监管。操作和监管的灵活性程度取决于对产品和工艺的理解（ICHQ8和ICHQ11），对风险管理原则的应用（ICHQ9）和有效的药物质量体系（ICHQ10）。

A：Q12指导原则介绍了哪些监管工具和推动力？

B：包括批准后CMC变更分类、既定条件（EstablishedConditions，ECs）、批准后变更管理方案（Post-ApprovalChangeManagementProtocol，PACMP）、产品生命周期管理（ProductLifecycleManagement，PLCM）、药品质量体系（PQS）和变更管理、监管评估与检查的关系、已上市产品的批准后变更。

A：什么是批准后CMC变更，它是如何进行分类的？

B：CMC指化学、制造和控制（Chemistry，ManufacturingandControls）。批准后CMC变更系统是一种基于风险的、协调统一的系统，它能够促进监管方式间的内在联系和有效灵活性，并且提供一种额外监管的框架。按照风险等级可以将批准后CMC变更分为3类。（1）事先批准某些变更存在较大风险，在变更前需要监管部门审查和批准，由MAH提交适当详细的监管文件。这类变更往往需要检查。（2）通知某些中度至低度风险的变更则不需要事先批准，通常只需要较少的信息来支持变更。此类变更根据制药企业所在地区要求，在变更执行前、执行后的规定时间内将发生的变更正式通知监管部门。（3）在药品质量体系中管理和记录这类变更属于最低风险的变更，通常不需要向监管部门报告，但是需要在常规检查中进行确认。

A：什么是既定条件？

B：既定条件（EstablishedConditions，ECs）的全称是生产和控制的既定条件。既定条件是对于确保产品质量所必需的、具有法律约束力的信息或被批准的事项。也就是在注册资料中已经固定的生产条件，主要是关键工艺参数（CPP）和重要工艺参数（KPP）。对ECs的任何变更都需要提交给监管部门。

A：既定条件具体包含哪些内容？

B：ECs包括产品描述、生产工艺要素、设施设备、质量标准以及相关控制策略的其他要素。一个产品完整的ECs信息，包括产品的生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体控制、质量标准、分析方法、稳定性结论、生产地址和设备等，而产品开发、稳定性数据、批生产记录、结构确证、批检验报告、验证报告（如工艺验证报告、分析方法验证报告等）均属于支持性信息。提交支持性信息的目的是向监管机构提供产品开发和生产信息，证明初始确定ECs及其报告类别的合理性。

A：ECs在监管提交中的作用有哪些？

B：所有的监管提交包含ECs和支持性信息的组合。支持性信息不被认为是ECs，但是在适当的细节水平提供了与监管者分享的开发与生产信息，并解释了ECs的初步选择及其报告类别。ECs不应与MAH在上市许可申请（MAA）中做出的向监管机构提供数据和信息的CMC监管承诺（如稳定性以及其他承诺等）相混淆。在本指导原则的范围内，这些信息被认为是支持性信息。CMC监管承诺的变更在本指导原则中没有涉及，但是根据现有的地区规则和指南进行管理。

A：应该如何识别既定条件？

B：既定条件的识别包括分析方法中的识别和生产过程中的识别。在分析方法中ECs应该包括能够确保分析方法性能的元素，应该提供定义这些分析方法中ECs的理由。ECs的范围可以根据方法的复杂性、发展和控制策略而变化。生产过程描述中识别和确认的ECs应当是那些对于保证产品质量是必需的输入值和输出值，包括关键工艺参数以及重要工艺参数。ECs和相关申报类别的细节将取决于公司对产品和工艺知识的理解程度来管理产品质量风险。

不同的方式可以单独或联合应用以识别生产过程的ECs；例如基于参数的方法，包括大量的输入值（如工艺参数和物料属性）和输出值（包括过程控制），这是因为在监管提交之前，产品开发对于输入值和产生质量属性之间关系的理解是有限的。第二种是增强的方法：随着对输入值和产品属性之间关系理解的提高，配合相应的控制策略，恰当的ECs的识别会关注于最重要的输入参数和输出。第三种是基于性能的方法，其中ECs主要集中于单元操作输出值而不是过程输入的控制上。

A：判定既定条件是否成立的决策树是怎么样的？

B：如图Q-11所示，是一个确定生产工艺参数的ECs和相关报告类别的决策树。根据相应的标准确定所评估的工艺参数是不是关键工艺参数（CPP）或重要工艺参数（KPP）。如果判断是否定的，那就不是ECs，就不需要报告，如果判断是肯定的，那就是ECs，根据ECs变更的报告类别，对拟定变更的潜在风险进行评估，高风险的变更需要药品监管部门的事先批准，中到低程度的风险则通过通知的形式。

Q-11确定生产工艺参数的ECs和相关报告类别的决策树

A：批准后变更管理方案（PACMP）指的是什么？

B：批准后变更管理方案（Post-ApprovalChangeManagementProtocol，PACMP）是指企业在研发过程中所形成的一个书面报告，方案描述了MAH拟在商品商业化阶段实施的CMC变更以及如何准备和验证该变更，包括评估拟定变更的影响和变更的报告类别。使用PACMP来管理预期变更可以缩短变更审评周期，或者降低变更报告的类别。PACMP可以在上市申请中提交，也可以后续单独提交。另外在指导原则中声明，需要有效性、安全性的临床或非临床试验等支持数据来评估变更影响的CMC变更通常不适合包含在PACMP中。

A：PACMP文件具体包括哪些内容，应该如何提交？

B：PACMP的要素包括：①对拟定变更的详细描述，包括变更的理由；②根据初始风险评估，列出将要实施的特定测试和研究，以评估拟定变更的潜在影响；③讨论已批准控制策略的适用性或是否需要对拟定变更相关的控制策略进行相应变更；④任何其他需要符合的条件；⑤先前从相同或类似产品中获得的涉及开发、生产、表征、批放行和稳定性的支持性数据，以降低风险；⑥拟定的报告类别；⑦确认将在PQS下进行持续验证，以继续评估和确保变更对产品质量没有不利影响。

PACMP的提交步骤主要有两步，第一步是提交一份书面的方案，该方案在实施之前应由监管机构审查和批准。第二是实施方案中列出的测试和研究，如果得到的结果或者数据符合方案中的可接受标准并且满足其他条件，MAH根据已批准方案中的申报类别将此信息提交给监管机构，供监管机构酌情审查。如果不符合方案中的可接受标准或其他条件，则无法采用此方式实施变更，而应遵循现有的法规或指导原则。

A：PACMP的类型有哪些？

B：单一产品的变更可以是一项或多项。一个PACMP也可以被设计为重复使用，以在一个产品的生命周期内采用相同的原则进行规定类型的CMC变更。如果方案描述了一个特殊产品的多个变更，则应添加一个论证来说明这些变更是如何相互关联，以及将这些变更包含在同一个方案中是合适的。

A：产品生命周期管理（PLCM）指的是什么，它和PACMP有什么关系？

B：产品生命周期管理（ProductLifecycleManagement，PLCM）概述了MAH提出的产品生命周期管理的具体计划，包括控制策略的关键要素、ECs、ECs变更的拟定报告类别、PACMP以及任何批准后的CMC承诺。ICH鼓励MAH进行预期性的生命周期管理计划，而且PLCM文件应根据需要在整个产品生命周期中更新。PLCM可以在注册上市时提交，也可以在后续申请或者再注册的申请中提交。

A：PLCM文件应该如何提交？

B：PLCM文件可以根据地区性要求通过CTD模板1、2或3中提交。建议使用表格格式来包括指导原则前文所提到的PLCM的要素，也可以使用其他适当的格式。

最初的PLCM文件可以和原始MAA或已上市产品的补充或变更申请一起提交，其中对既定条件的明确界定可能有助于监管变更管理。在审查和批准MAA之后，PLCM文件将包含ECs和相关的报告类别。更新的PLCM文件应包含在批准后的CMC变更申请中。更新的文件应囊括ECs和其他相关要素的变更。MAH应该遵循地区性要求来维护PLCM文件的修订历史。

A：指导原则最后一部分介绍了已上市产品的批准后变更，已上市产品的批准后变更指的是什么？

B：指导原则的前面的一大部分内容，都是对正在研发的产品和即将上市的产品的批准后变更要求。指导原则的最后一部分介绍了已经上市产品的批准后变更（Post-ApprovalChangesforMarketedProducts）要求。具体讲，已上市产品的ECs和报告类别可以通过上市后的补充申请提交，PACMP也可以用于已上市产品计划内的变更。指导原则中描述了适用于常见CMC变更的结构化方法和CMC变更数据需求的策略，并且分别以分析方法变更和稳定性研究给出了例子，详细内容可以参考指导原则。（摘自中国医药科技出版社《ICH基础知识500问》）

(责任编辑：刘思慧)

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