1. 痛点问题

疫苗是对抗新冠病毒的有效手段之一，然而新冠病毒的不断演化和变异，已经有多个变异株在全球流行。特别是2020年12月在印度发现的德尔塔变异株，已成为许多国家新冠病毒流行的主要毒株，最新发现的新冠拉姆达突变株、奥密克戎突变株都增加了新冠疫苗的人群被“突破感染”的威胁。中和抗体也是对抗新冠病毒的重要手段。然而，由于人体获得性免疫所产生的中和抗体的速度远落后于病毒变异的速度，病毒的变异会导致“抗原漂移”，大大减弱疫苗和抗体的抵抗作用。此外，抗体本身具有一些内在的缺陷，包括稳定性低，潜在的ADE效应、免疫原性以及价格昂贵等。小分子抑制剂在抗击新冠疫情中发挥着重要的作用，但是目前并没有预防性的药物问世，而且小分子抑制剂开发周期长，研发成本高，成药风险大，这对于突发性传染病疫情的快速反应以及及时控制是很不利的。因此，发展对各种病毒，尤其是新冠病毒变异株具有广谱性的抑制剂是非常必要和紧迫的。

2. 解决方案

项目团队致力于发展创新的广谱高效的抗病毒制剂。团队首先发展出能结合高甘露糖的核酸适配体，并在此基础上发展出对新冠病毒（SARS-CoV-2）假病毒展现出了一定的广谱病毒抑制能力的多价结合高甘露糖的树突状适配体和核酸四面体纳米结构。

此外，该团队还开发出与新冠病毒表面刺突蛋白的拓扑结构相匹配的DNA纳米皇冠，实现对新冠病毒野生株和多个重要变异株均的高效抑制。尤为重要的是，利用自主知识产权的先进分子印迹技术，发展出一种能够超多价结合高甘露糖的纳米人工抗体（纳米分子印迹聚合物，nanoMIP）。通过靶向病毒的糖盾，该纳米人工抗体不仅能够阻断病毒-受体相互作用，还能够诱导病毒聚集并促进巨噬细胞的吞噬清除作用，对具有高甘露糖的病毒，包括艾滋病毒、拉沙热病毒和新冠病毒（SARS-CoV-2）及其重要变异株（如德尔塔和奥米克戎）均展现出强效和广谱的抑制作用。该结合糖盾的纳米人工抗体为进一步发展广谱病毒抑制和新型疫苗佐剂等提供了全新的策略和技术路径。

3. 竞争优势分析

1) 不依赖蛋白质抗原，直接结合病毒表面的高甘露聚糖糖盾，从而能阻断病毒利用糖盾的免疫逃逸和避免因抗原漂移的病毒阻断失效。

2) 克服了现有技术中由于糖的免疫原性差，结合糖的抗体很难制备，即使能制备，亲和力常常也不够强的缺陷，本项目的纳米人工抗体能够超多价结合高甘露糖，对新冠病毒的S1蛋白的结合常数(Kd)达到10-7M，对新冠病毒颗粒的结合常数达到10-10M。

3) 新冠刺突蛋白受体结合位点(RBD)上存在两个高甘露聚糖表达占优的糖基化位点，本项目所制备的纳米人工抗体与这些位点的结合后，利用位阻效应和自身的刚性结构，能阻挡新冠刺突蛋白RBD与血管紧张素转化酶 2(ACE2)的结合，抑制病毒对宿主细胞的浸染，且此种结合具有广谱性，不限于某个新冠病毒变种。

4) 本项目所制备的纳米人工抗体与病毒的结合方式为多价态结合。基于现有研究，冠病毒颗粒上有十几到几十个S蛋白，而常规的IgG抗体为2价，因此以IgG对付病毒，在结合价态上始终处于劣势。由于本项目的纳米人工抗体能结合2500个以上的甘露糖或50个以上的高甘露糖，从而使得一个纳米人工抗体粒子能够结合多个病毒颗粒。

5) 本项目所制备的纳米人工抗体能够通过多价结合病毒颗粒的方式诱导病毒颗粒的聚集，进而促进巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬。

6) 生物兼容性好，没有Fc片段，不存在抗体依赖增强效应(ADE)。

7) 该纳米人工抗体可以与作为其它抗病毒制剂的载体协同作用，发挥最大化的病毒抑制作用。

8) 该纳米人工抗体具有作为疫苗佐剂的潜力。

团队介绍