CD3是一种多聚体蛋白复合物，又称为T3复合物，由四个不同的多肽链组成；epsilon (ε)、gamma (γ)、delta (δ)和zeta (ζ)，它们组装并作为三对二聚体（εγ、εδ、ζζ）发挥作用。CD3 复合物作为T细胞共受体，与T细胞受体 (TCR)非共价结合。CD3 蛋白复合物是 T 细胞谱系的决定性特征，因此抗CD3抗体可有效用作T细胞标记物。

CD3蛋白结构

CD3蛋白结构包括N末端胞外区、跨膜结构域和免疫受体酪氨酸激活基序 (ITAM) 所在的胞质尾区。CD3 ε、γ和 δ 的细胞外结构域包含lg样结构域，因此被认为是免疫球蛋白超家族的一部分。

CD3 ε、CD3 γ 和 CD3 δ 的细胞质区段包含单个ITAM，而CD3 ζ 亚基的细胞质结构域包含三个 ITAM，总共有十个 ITAM，使复合物对抗原结合非常敏感。

TCR-CD3蛋白复合物示意图[1]

CD3蛋白复合物介导的信号转导通路

TCR-CD3复合物在T细胞上表达，并决定T细胞应答的结果。它由TCR-αβ异源二聚体、CD3εγ、CD3εδ和cd3 ζ非共价相关信号二聚体组成。TCR-αβ特异性结合与MHC分子结合的同源肽抗原，而CD3亚基将信号传递到细胞质中以激活信号传导事件。特异性定位的蛋白质募集是调节信号激活和终止的一种机制。

TCR-CD3复合物是启动T细胞活化和分化发育的关键分子，根据刺激的数量和质量，可能导致不同的结果。然而，刺激TCR-CD3复合物如何产生不同的结果仍不清楚。

有研究表明可能是由于TCR-CD3复合物招募了不同的相互作用伙伴。这些蛋白质伙伴参与了TCR信号的增强和减少，并参与了不同的下游信号通路。

Lck可以直接或间接地与TCR-CD3复合物相互作用，使ITAM磷酸化，从而启动信号转导。ZAP-70通过CD3磷酸化直接与TCR-CD3复合物相互作用并激活下游信号级联反应。Nck被招募到CD3ε上，并可能将Lck和WASP共同招募到TCR CD3复合体上。TCR CD3募集的WASP可能控制TCR CD3上的肌动蛋白重组。Numb是TCR CD3复合物的新结合伙伴，参与TCR降解以减少t细胞刺激后的TCR信号传导。

在疾病中的作用

CD3蛋白复合物是恶性淋巴瘤和白血病（T细胞肿瘤）分类的重要T细胞标志物。CD3还可用于鉴定乳糜泻、淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎中的T细胞。

有趣的是，I 型糖尿病的易感性与 CD3 ε 基因座有关，抗CD3抗体已被证明可以改善这种及其他自身免疫性疾病的症状。此外，典型的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)与CD3 ζ 多肽链缺陷有关。

在研情况

目前CD3靶向药研究最多的就是双抗，CD3双抗能够使CD3+ T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。

CD3+双特异性 T 细胞重定向在癌症中的作用机制[4]

目前已获批的CD3双抗均是用于血液瘤治疗。其中安进/百济神州的Blinatumomab是首个获批上市的CD3双抗，也是首个BiTE技术药物，通过静脉滴注给药，由于没有长效化设计，给药不方便，虽然于2014年就获批上市，但直至2022年其年销额仅为5.83亿美元。

其它四款均为近一年内接连获批的。

除了已上市药物，在研药物中和CD3结合的热门靶点有CD20, BCMA, CD19, EGFR等。

辉瑞和强生的双抗已提交上市申请，二者均是治疗多发性骨髓瘤，强生的Talquetamab是唯一一款进入3期的GPRC5D靶向药。数据显示，alquetamab治疗3线以上的ORR为74.1%，Elranatamab治疗≥3线的ORR为61%。

同时，临床中已在探索CD3双抗在实体瘤中的应用，大多集中于经典TAA靶点，例如CEA、EGFR、EpCAM、HER2和PSMA。

当然，CD3双抗当前研发也有一些挑战，包括严重细胞因子风暴、招募泛T细胞亚群、实体瘤疗效不明显等。

安全性方面如强生的BCMA/CD3双抗TECVAYLI®就具有细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性的警告，其它很多药物也会存在CRS，因此需协调好双抗与CD3抗原的亲和力。

实体瘤方面CD3双抗治疗有三个主要障碍。

(1) CD3双抗通过与TAA臂结合到健康细胞上的相同抗原，可以产生靶向的非肿瘤毒性，从而将T细胞重定向到正常组织，导致永久性组织破坏。

（2）某些类型的实体瘤（“免疫荒漠”和“免疫排斥”）T细胞浸润稀疏甚至没有，从而阻止CD3双抗与肿瘤细胞交联，导致治疗效果有限。

(3）实体瘤的肿瘤微环境（TME）包含多种免疫抑制细胞类型，包括癌症相关成纤维细胞、调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞，从而阻碍了效应T细胞的质量。此外，免疫检查点进一步降低肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）效应器功能。

目前针对以上3种障碍的解决方案：

解决问题1：可选择专门在肿瘤细胞上表达的靶TAA；包含多个TAA结合臂的形式；CD3双抗的结合臂可以使用蛋白酶可切割的连接子进行掩蔽；通过局部注射或使用局部产生这些BsAb的递送系统来减少全身暴露。

解决问题2：OV预处理在肿瘤中产生强烈的干扰素反应，导致局部先天性和适应性免疫反应以及强烈的T细胞浸润；物理ECM屏障的破坏可防止T细胞卡在ECM中并渗透到肿瘤巢中；靶向癌症相关成纤维细胞(CAF)，消除ECM成分和免疫排除细胞因子的主要产生者；阻断免疫排斥细胞因子。

解决问题3：靶向免疫抑制细胞，如CAF、Treg和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，消耗免疫抑制细胞因子的产生者；直接阻断免疫抑制性细胞因子；增加共刺激信号为T细胞效应功能和存活提供积极信号；提供维持细胞因子，改善T细胞功能；阻断免疫检查点，防止T细胞功能障碍并产生更强的抗肿瘤反应。

参考：

[1] https://www.bio-rad-antibodies.com/minireview-cd3-antibody.html

[2]https://doi.org/10.1111/imm.12809

[3] https://doi.org/10.3390/cancers13020287

[4] DOI: 10.1038/s41416-020-01225-5