尽管引起抑郁症的确切病因仍不清楚，但目前发现以下几种因素可能与其发病有关。危险因素包括

家族患病倾向（遗传）

悲痛性事件，特别是涉及亡故的事件

女性

某些一般医学疾病

某些药物的副作用

抑郁并不反映性格弱势或缺乏努力变好的尝试。社会阶层、种族和文化似乎并不会影响一个人在一生之中罹患抑郁症的几率。

遗传因素对半数的抑郁患者起到影响。例如，抑郁症在抑郁症患者的一级亲属（尤其是同卵双胞胎）中更常见。遗传因素可能通过影响沟通神经细胞间相互联系的物质（神经递质）表达而发挥作用。目前发现参与抑郁症发病的神经递质有 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素。

女性比男性更容易发生抑郁，但原因尚不明确。不过，躯体因素中的激素水平是最为相关的因素。激素水平变化可能会在月经即将开始前（作为经前期综合征的一部分）、妊娠期和分娩后以及绝经期引起心境变化。在妊娠期间或产后最初 4 周内，有些女性会出现抑郁（称作产后忧郁，如果更严重的话，则称作产后抑郁症）。甲状腺功能的异常在女性中发病率高，也可能是一个致抑郁症发生因素。

多种一般疾病和因素可伴随或导致抑郁。这些疾病可直接导致抑郁（比如当甲状腺疾病影响激素水平时），也可间接导致抑郁（比如当类风湿性关节炎导致疼痛和残疾时）。通常，一种疾病直接或间接诱发抑郁。例如，当艾滋病的致病体人类免疫缺陷病毒 (HIV) 损伤脑部时，艾滋病可以直接导致抑郁。当艾滋病给患者的生活带来各种负面影响时，它会间接导致抑郁。

很多人到了深秋时节和冬季会感到更加悲伤，并将此归咎为日照时间的缩短和气温的降低。不过，在有些人中，这种悲伤情绪会非常严重，足以被视为抑郁（称为季节性情感障碍）。

有些处方药如某些 β 受体阻滞剂（治疗高血压的药物）可导致抑郁。由于一些未知的原因，皮质类固醇在体内生成过多时常可导致抑郁（比如见于库欣综合征），但当作为外源药物使用，常导致轻躁狂（较轻形式的躁狂）或躁狂（很少）。有时，停用某种药物可导致暂时性抑郁。

多种精神疾病可增加一个人的抑郁倾向。很多精神疾病同时可以诱发抑郁，如某些焦虑障碍、酒精使用障碍、其他物质使用障碍和精神分裂症。本病常易复发。

悲痛性事件（如丧失亲人）有时可诱发抑郁，但通常仅限于存在易感因素（比如有家族史）的人。不过，即使没有任何明显或重大的生活应激，抑郁症也可以发生或加重。