肝癌早期检测,2021年中国肝癌早筛策略专家共识

　　原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是全世界常见的恶性肿瘤之一，也是慢性肝病患者最常见的死亡原因，是我国癌症死因的第二位。我国是肝癌大国，全世界一半左右的肝癌发生在中国，肝癌的五年总生存率目前仅为14.1%，每年的肝癌发病率和病死率非常接近。肝癌长期生存率低的主要原因，首先在于肝癌高危人群筛查没有普及，早期诊断率低，导致70%～80%的患者在诊断时已经是中晚期，如果能够早期发现和早期诊断，可以施行肝切除术和肝移植等根治性手段，可明显改善肝癌患者预后;其次，肝癌切除术后5年复发转移率高达40%～70%。

　　现有的诊疗策略和措施对降低肝癌的5年总病死率非常有限，因此探索新的肝癌筛查、诊疗策略极其迫切。全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查(ProspectivesuRveillance for very Early hepatoCellular cARcinoma，PreCar)项目专家组查阅国内外大量文献，结合临床实践以及肝癌肝病相关的规范、指南和专家共识，对肝癌早期筛查的策略和流程进行了充分调研讨论，并形成了共识意见，旨在进一步改进风险人群早期肝癌发病预警、筛查和诊断方法，增强检查针对性并提高患者依从性，从而提高肝癌早期诊断率，实现早治获益。本共识中"肝癌"指"HCC"。

　　一、目标人群

　　据Globocan2020数据统计，中国2020年原发性肝癌发病率居恶性肿瘤第5位，新增41万例，其中男性30.3万例，年龄标化发病率(ASIR)分别为男性27.6/10万、女性9.0/10万;近5年全球肝癌平均年发病例数为99.5万例，其中中国42.3万例，占全球42.5%。尽管近年我国肝癌发病率和病死率呈下降趋势，但由于人口基数大、老龄化等因素，肝癌负担仍较为严重，肝癌人群筛查有其必要性和紧迫性。

　　全球肝癌发病平均年龄存在地区差异，亚洲和非洲国家发病年龄多为30~60岁，肝癌BRIGDE研究结果表明中国、日本、韩国，欧洲和北美洲肝癌的平均发病年龄分别为52、69、59、65岁和62岁。根据国家癌症中心2019年发布的数据，2015年全国肝癌发病率随年龄增长而逐渐增加，30岁以下年龄组发病率保持较低水平，30岁及以后开始快速升高，80~84岁年龄组发病率达到高峰，男性发病率(38.98/10万)明显高于女性(14.26/10万)。

　　中国一项纳入2016至2018年间14 891例肝癌的研究结果显示，≤ 39岁、>40～≤ 49岁、>50～≤ 59岁、> 60～≤ 69岁和≥ 70岁患者占比依次为2.89%、14.59%、 29.47%、35.26%和17.79%;男女患病比例分别为76.01%和23.99% ;40岁开始，特别是男性，肝癌发病率明显升高。

　　肝癌有明确的病因和危险因素，如乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精(乙醇)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、致癌物暴露和糖尿病等。各种原因导致的肝硬化是肝癌发生过程中最重要的环节，85%～95%的肝癌具有肝硬化背景。慢性HBV相关肝硬化患者肝癌年发生率为3%～6%，是我国肝癌的首要病因。随着基础和临床研究的进步，HBV和HCV被有效抑制或根除，NAFLD相关肝癌的发病率呈上升趋势，在欧美正在成为肝癌的重要病因，这导致了肝癌风险人群的变迁;据统计，我国普通人群NAFLD患病率为15% (6.3%～27.0%)。

　　我国《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》把年龄> 40岁的男性定义为肝癌风险更大的群体，推荐腹部超声联合甲胎蛋白(AFP)间隔6个月检查1次。《中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南(2019)》推荐对于男性35岁以上、女性45岁以上的肝癌高危人群，应定期进行筛查。日本实施乙型肝炎、丙型肝炎筛查计划，在确诊的肝癌患者中巴塞罗那分期(BCLC)A期肝癌占60%～65%，显著高于全球早期肝癌诊断率的10%～30%，这说明分层监测有利于提高肝癌的早期诊断率。根据我国肝癌流行病学、规范和指南，我们推荐筛查的目标人群为慢性肝病或有肝癌家族遗传史者，尤其是40~75岁的男性。

　　二、筛查方法

　　1.肝癌风险评估：

　　临床上已有多个多参数模型用于评估人群发生肝癌的风险，包括肝硬化背景下肝癌发生风险的多伦多风险指数(TorontoHCC risk index，THRI);未接受抗病毒治疗的HBV感染者发生肝癌的REACH-B风险模型、AGED模型 ;接受HBV抗病毒治疗后肝癌风险预测的PAGE-B模型、mPAGE-B模型及SAGE-B模型;未经治疗的HCV感染者发生肝癌风险模型及抗HCV治疗后的肝癌风险模型;适于多病因肝癌风险分析aMAP模型和适于一般人群的多个模型等，可对风险人群进行分层富集，以提高人群筛查率以及早期肝癌的检出阳性率，具体可参照《原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)》。其他的用于评估慢性肝病患者早期转癌风险的预测模型如IPM风险指数模型和GALAD评分系统，在预测早期肝癌(BCLC0/A)方面均有一定的效能。

　　THRI模型纳入了年龄、性别、肝硬化病因(自身免疫性肝病、脂肪性肝炎，未治疗的慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎)以及血小板计数等4个参数，总计366分。低危组( 2～< 5cm和> 5cm的肝癌中，AFP阴性(< 20ng/ml)的比例为50%～70%、30%～50%和20%～30%。总体上看，AFP诊断肝癌的灵敏度为25%～65%，特异性为80%～94%。在小肝癌以及早期肝癌的检测中，假阴性较高，作为肝癌的早期筛查指标也不十分理想。因此，AASLD和EASL已不再将AFP作为肝癌筛查、诊断的必备指标。甲胎蛋白异质体AFP-L3是肝癌细胞所特有，随着癌变程度的增加相应升高，因此常用AFP-L3占AFP的百分比(AFP-L3%)作为原发性肝癌的检测指标，可比影像学提前4.0±4.9个月发现直径