视频:一个工程细胞的电影，它随着一个主要的衰老调节器的振荡丰度而衰老。

资料来源:加州大学圣地亚哥分校郝实验室

人类的寿命与个体细胞的衰老有关。三年前，加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员破译了衰老过程背后的基本机制。在确定了细胞在衰老过程中遵循的两个不同方向后，研究人员通过基因操纵这些过程来延长细胞的寿命。

正如2023年4月28日在《科学》杂志上所描述的那样，他们现在已经扩展了这项研究，使用合成生物学来设计一种解决方案，防止细胞达到与衰老相关的正常退化水平。细胞，包括酵母、植物、动物和人类的细胞，都含有基因调控回路，负责许多生理功能，包括衰老。

“这些基因电路可以像我们控制家用电器和汽车等设备的家用电路一样运作，”生物科学学院分子生物系的Nan Hao教授说，他是这项研究的资深作者，也是加州大学圣地亚哥分校合成生物学研究所的联合主任。

然而，加州大学圣地亚哥分校的研究小组发现，在中央基因调控回路的控制下，细胞并不一定以同样的方式衰老。想象一下，一辆汽车要么是发动机老化，要么是变速器磨损，但两者不会同时发生。加州大学圣地亚哥分校的研究小组设想了一种“智能衰老过程”，通过从一种衰老机制到另一种衰老机制的循环恶化来延长细胞寿命。

在这项新研究中，研究人员从基因上重新连接了控制细胞衰老的电路。它的正常功能就像拨动开关，他们设计了一个负反馈回路来阻止衰老过程。这种重新布线的电路像时钟一样运作，被称为基因振荡器，它驱使细胞周期性地在两种有害的“衰老”状态之间切换，避免长时间的投入，从而减缓细胞的退化。

这些进步极大地延长了细胞的寿命，创造了通过遗传和化学干预延长寿命的新记录。

正如电气工程师经常做的那样，这项研究的研究人员首先使用计算机模拟了核心老化电路的工作原理。这有助于他们在构建或修改电池中的电路之前设计和测试想法。与传统的遗传策略相比，这种方法在节省时间和资源来确定有效的长寿策略方面具有优势。

Hao说:“这是第一次利用计算指导的合成生物学和工程原理来合理地重新设计基因回路，重新编程衰老过程，从而有效地促进寿命。”

几年前，加州大学圣地亚哥分校的多学科研究小组开始研究细胞衰老背后的机制，这是一个复杂的生物过程，是人类长寿和许多疾病的基础。他们发现，细胞在整个生命周期中会发生一系列分子变化，直到最终退化和死亡。但他们注意到，相同遗传物质和相同环境中的细胞可以沿着不同的衰老路线行进。大约一半的细胞衰老是由于储存遗传信息的DNA的稳定性逐渐下降。另一半则随着线粒体(细胞的能量生产单位)的衰退而衰老。

合成生物学的新成就有可能重新配置延缓衰老的科学方法。与许多迫使细胞进入人工“青春”状态的化学和基因尝试不同，这项新研究提供的证据表明，通过积极阻止细胞走向预定的衰退和死亡之路，减缓衰老时钟的滴答声是可能的，而时钟一样的基因振荡器可能是实现这一目标的通用系统。

研究人员在他们的研究中指出:“我们的研究结果在基因网络结构和细胞寿命之间建立了联系，这可能会导致合理设计的基因回路，从而延缓衰老。”

在他们的研究中，研究小组研究了酿酒酵母细胞作为人类细胞衰老的模型。他们开发并使用了微流体和延时显微镜来追踪细胞生命周期中的衰老过程。

在目前的研究中，与正常情况下老化的对照细胞相比，在合成振荡器装置的指导下合成重组和老化的酵母细胞的寿命增加了82%。他们指出，结果揭示了“我们在遗传扰动中观察到的酵母中最明显的寿命延长”。

Hao说:“我们的振荡细胞比之前通过无偏遗传筛选确定的任何最长寿的菌株都活得更长。”

“我们的工作代表了一个概念验证的例子，展示了合成生物学在细胞衰老过程中重新编程的成功应用，”作者写道，“并可能为设计合成基因电路奠定基础，从而有效地促进更复杂生物体的寿命。”

目前，研究组正在将研究范围扩大到干细胞和神经元等多种人体细胞的衰老。