为了确定IL-6的来源，作者利用IL-6缺陷鼠进行混合骨髓嵌合体研究，发现放射敏感性细胞不产生应激诱导的IL-6（图C）。使用出血模型和束缚应激模型筛选不同组织诱导IL-6的能力，发现IL-6在棕色脂肪组织（BAT）中被强烈诱导(图D)，并通过免疫组化染色证实了IL-6蛋白表达（图E）。此外，手术切除BAT后，消除了IL-6对出血应激的反应（图F），证明了BAT是应激诱导的IL-6的唯一来源。

BAT来源的IL-6依赖于ADRB3及上游的β-肾上腺素信号

BAT是在寒冷条件和应激状态下非颤栗产热的主要来源，为了验证IL-6是否需要非颤栗产热的关键介体UCP1，在UCP1缺乏的动物中测试了IL-6反应，发现IL-6的产生似乎与棕色脂肪组织的产热能力无关（图G）。同时，作者注意到必须在小鼠清醒状态时给予压力刺激才会促使IL-6的产生，这提示神经系统可能参与其中,为了测试应激诱导的IL-6是否需要交感神经元，使用了6-羟基多巴胺（6-OHDA），其剂量可模拟BAT交感神经切除术，而对中枢神经系统无明显影响，发现应激诱导的IL-6生产显著减弱（图H），证实交感神经参与了IL-6的产生这一过程。

考虑到BAT可以直接受交感神经支配以应对寒冷等刺激，作者推测IL-6的产生可能受β-肾上腺素信号所调控。由于BAT中存在三种β-肾上腺素受体（ADRB1/2/3），利用不同的ADRB激动剂刺激小鼠，发现ADRB3激动剂诱导IL-6的作用最强烈（图I）。相应地，用ADRB3抑制剂进行预处理，可以消除应激诱导的IL-6升高（图J）。最终得出结论是：ADRB3对于IL-6的产生是必需的，在应激状态下，棕色脂肪组织来源的IL-6依赖于ADRB3及上游的β-肾上腺素信号。

IL-6促进肝脏的糖异生，从而维持应激状态下机体的高血糖

经典的“战斗或逃跑”生理学过程包括了自主神经系统信号和代谢重编过程，使得分解代谢增强，从而增加危急情况下所需求的能量。考虑到压力本身可以引起IL-6分泌的大幅升高，作者假设IL-6的作用正是协调上述生理应激过程。

为了验证这一假设，作者团队通过间接量热法，在应激动物的总能量消耗中未发现显著差异，而IL-6受体拮抗则会使小鼠的能量消耗产生显著差异（图K）。研究观察到IL-6受体α亚单位（IL-6Ra）在肝脏中被显著诱导（图L），表明肝脏可能是IL-6信号传导反应引起的急性应激的主要靶点。为了直接评估肝细胞IL-6Ra的作用，作者团队制备了肝细胞特异性IL-6Ra缺失的小鼠，发现肝细胞中IL-6Ra特异性缺失足以抑制出血诱导的糖异生和束缚应激反应，与全身IR-6Ra阻断反应相似（图M、N）。

因此，在外界压力刺激条件下，棕色脂肪组织产生的IL-6会对肝脏代谢进行重编程，促进肝脏的糖异生，从而维持应激状态下机体的高血糖。

BAT来源的IL-6增强了急性应激所致的内毒素血症

IL-6在炎症反应中发挥重要作用，而应激诱导的IL-6可能会改变炎症结局。使用脂多糖（LPS）炎症动物模型进行研究发现：无论是对动物进行应激刺激，还是用ADRB3激动剂预处理，抑或注射应激剂量的IL-6，均可显著提升LPS的诱导的死亡率。

由于终末器官功能障碍是炎症损伤的标志，因此评估了应激动物相对于对照动物的重要器官功能的生物标志物，发现应激动物呈现显著的肾脏和心脏损伤趋势，而肝损伤在两组无明显差异。在棕色脂肪组织特异性敲除IL-6基因的动物模型中，应激并不会导致终末器官损伤标志物的异常，表明降低应激对炎性损伤的耐受性需要IL-6。

该研究表明，应激诱导的IL-6尽管可以支持”战斗”或”逃跑”，但是却降低宿主对内毒素血症引起的炎症的适应性。

总 结

参考文献

1.Batty, G.D. et al., BMJ 2017;356:j108

2.LeMay, L.G. et al., PhysiolBehav 1990 May;47(5):957-61

3. Qing , et al., Cell 2020, 182, 1–16

《文献速递》介绍：

诺和诺德医学事务团队长期关注内分泌领域新进展，共同监测20余个糖尿病领域顶级专业杂志及网站，精选其中的热点文章，总结提炼制作而成《文献速递》项目。内容短小精悍，旨在快速传递文献精粹。返回搜狐，查看更多