来源：雪球App，作者： 财申君Plus，（https://xueqiu.com/5379738397/175267645）

Q&A：

Q：胶原的定义和主要的分类？天然胶原和人工胶原的工艺路径的区别？

胶原在国内有20多年的使用历史。行业内，胶原的定义取于化学工业出版社出版的《胶原蛋白》一书。胶原的定义是有完整右手三螺旋结构的，分子量在30万道尔顿左右的功能蛋白，胶原降解形成明胶，明胶再降解形成胶原蛋白。

胶原是一个功能性的蛋白。在中国，胶原可分为两大类型：动物源胶原和基因工程胶原。动物源胶原主要玩家共计10-12家。基因工程胶原赛道中，在医美领域有名气的，形成产业化规模的玩家有1-2家。其余还有数家厂商排在后面，还没有形成产业化。

两种胶原的工艺路线有明显的区分。天然胶原主要是通过酶解，提取动物组织来获得。已知的胶原的型号有30-40个，目前国内外形成产业化的主要是两个型号。

胶原的分型：目前，产业化最多的是Ⅰ型胶原，存在于皮肤组织、骨骼与肌腱组织，起到组织功能结构的支撑、促进创面愈合、减少疤痕和瘢痕的功效，在医学方面，由于具备可自动降解吸收的特点，防止术后黏连的作用。Ⅱ 型胶原主要存在于软骨组织，可以对损伤软骨进行修复，应用与关节腔的润滑。Ⅲ型胶原比较特殊，主要存在于婴幼儿的皮肤中，起到良好的弹性支架作用。创面在有Ⅲ型胶原存在的情况下就不会形成瘢痕。其他型号胶原还没有产业化的应用，主要是用于胶原缺失的基因诊断。

技术路线：

动物胶原主要是取自三个方面。第一个是肌腱组织，牛蹄筋和猪蹄筋；第二个是皮肤组织，产业化的形成产品的还是猪皮，未形成产业化的是牛皮；第三个是小肠组织，牛小肠和猪小肠，在医疗产品方面还没有很好的产品，在医美方面的应用还有一些。小肠组织所含的胶原成分比较复杂，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的都有。传统酶解方式是使用胃蛋白酶，胰蛋白酶，其他蛋白酶，提取Ⅰ型胶原。Ⅱ型和Ⅲ型胶原都没有形成很好的动物组织提取工艺。Ⅱ型目前只有创尔可以实现产业化，开发相关产品——骨关节腔注射液。后续企业通过纯化透析实现高纯度提取。

基因工程胶原的工艺路线和透明质酸基本一致。首先企业会研究Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型胶原的基因，得到图谱，得到信使RNA，逆转录形成cDNA，将cDNA中的功能片段，转移到工程菌中（一般使用大肠杆菌），经过发酵和提纯得到基因工程的胶原。

Q：各厂家的技术路径和胶原类型？

可以从天然/基因工程，医美及化妆品方向/医疗方向分为四个维度。

1、天然胶原侧重医美方向的企业有两家：头部企业广州创尔生物侧重Ⅰ型和Ⅱ型胶原提取，主要应用场景还是Ⅰ型，Ⅱ型主要是软骨修复产品和关节腔注射液，可以规模提取胶原但是还没有相关产品，此外还有止血海绵等医疗产品。另一家企业是无锡贝迪，产品有胶原贴和止血海绵。

2、其他动物源胶原厂家更侧重医疗方向。头部企业北京益尔康，是行业中做海绵做得最厉害的。此外还有上海其胜生物（被昊海生科收购），重庆麦克雷（前北京克劳德），哈尔滨沛奇隆。目前使用动物源胶原形成医疗产品的就是上述几家。2020年3月份，北京迈生生物入局，使用动物源胶原做海绵，侧重于牙科。以上企业是目前有一定市场影响的厂家。

3、基因工程胶原主要用于医美和生产化妆品。头部企业是西安巨子，生产类人Ⅰ型胶原，产品包括敷料类（大家理解的面膜）、凝胶和化妆品。西安巨子是基因工程Ⅰ型胶原企业中最有代表性的企业。第二个就是山西锦波，生产类人Ⅲ型胶原。公司原来侧重伯纳赫，用于皮肤的普通治疗，但是推广效果不是特别好。2020年，山西锦波做了国内第一个类人胶原的植入填充剂。2020年第18号文发布《创新医疗器械特别审批申请审查结果公示》。如果顺利，今年9-10月份山西锦波有望获得类人胶原注射产品的注册证。

4、其他：

（1）江山聚源：主要做基因工程Ⅰ型胶原，作为化妆品原料或Ⅰ类医疗器械的供应商。公司的技术团队来自于南京理工大学，技术背景不错。

（2）江苏悦智：有药企背景，号称Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的基因工程都做，但目前没有看到相关医疗器械产品。公司还是暂时卖原料。

动物源方面还有2-3家尚未形成规模。河北泰能是做Ⅰ型胶原，技术源于清华大学的团队。还有一个是杭州科威佳（音），技术源于四川大学的团队。这两个公司还没有形成完整的医美产品或医疗器械产品。

此外还有做胶原蛋白注射剂的两家企业。台湾双美做Ⅰ型猪源唯一注射剂，市场份额不错。国内第一个动物源胶原注射剂的生产商——长春博泰，市占率比较低。

Q：国内市场目前胶原蛋白注射填充剂市场份额最大的是台湾双美吗？

国家就给注射填充批了两个证——台湾双美和长春博泰。双美的2020年销售额在6亿左右，但受两岸关系影响，进口不是很顺畅，市场断货。长春博泰的市场份额比较小，其核心团队可能被聚源或是悦智挖走了核心团队。

Q：目前注射填充注册比较快的是锦波吗？锦波做的注射剂也是类人胶原的对吧？

锦波是国内第一个做类人胶原注射剂的，可能今年下半年拿到批文。巨子的相关项目在启动，预期2年内拿到批文，我预计最快也要到明年才能拿到。

Q：胶原蛋白的医美和医疗器械市场能否做大？

胶原蛋白有国际论坛，今年举办第九届。国外做胶原的企业更注重于医疗业务，其产品包括人工血管，可降解支架，人工骨等。没有侧重注射填充业务。刚才所说的侧重医疗业务的企业并没有认识到医美注射填充有很大的市场或爆发性增长，因此没有往这个方向发展。

另外，胶原注射填充剂的价格相对较高，对终端消费者来说性价比不是特别高。如果期望胶原蛋白和玻尿酸、肉毒素有明显的市场竞争能力，暂时还存在性价比的问题。

Q：天然胶原和类人胶原的优劣势对比，和在商业化时更适合什么类型的产品？

国内最早在80年代做动物胶原研究。动物胶原的应用历史有110多年了。动物胶原有完整的三螺旋结构，是有功能性的蛋白，可以促进创面愈合、组织生长和细胞爬行，最早应用与医学领域，形成止血海绵、凝胶剂、烧伤药膏及人工骨等产品，目前人工血管，人工角膜，人工泪液等医疗产品处于研发阶段。医疗产品目前是动物胶原主攻和应用的方向。

基因工程胶原目前主要是用于医美，特别是轻医美。基因胶原对于有轻微损伤的皮肤，有功效性，可以促进伤口愈合，但是可能效果没有天然的那么好。这个方向主要侧重医学美容。此外，基因工程胶原在工艺路线上类似于透明质酸，相关注射剂的主攻方向可能和透明质酸类似。基因工程胶原在后续3D打印技术中的应用也相对较好。

两个胶原的特性和特点决定了其不同的应用场景和功能。

1、动物胶原有完整三螺旋结构，作为动物组织天然形成的胶原，通过酶解取得，三螺旋结构不能解链，可能存在一定风险，相比于基因工程的单肽链的小分子多肽，在安全性上有一定担心。但临床100多年的数据显示，反应率是非常低的，不超过百万分之十。

2、动物胶原在相同的2-3mg/ml的浓度下，粘性还是非常大，不利于3D打印技术应用，如果要想在3D打印中应用，那么企业可能要对胶原进行改性。

3、两种胶原的pH值不同，动物源胶原偏酸性，溶解的pH值在4.5-5.5之间，基因工程胶原溶剂的pH值在6-7之间，容易在中性液体中溶解。

4、天然胶原变性温度是39.5℃，在高于这个温度的情况下性能呈指数级下降，受到温度和酸碱变化而马上降解为明胶，失去生物学功效。基因工程胶原变形温度为72℃左右，更适用于高光水乳和医美应用产品的开发。

Q：两条工艺路线各自的难度在于？

动物胶原大规模生产的工艺路线基本都很明确。可以从各种文章和专利查到。任何一个人拿到文章和专利都能在实验室小规模提取胶原，但产业化生产胶原面临问题。

在500-2000L的发酵罐的生产中，溶解参数，各类技术参数和反应条件，各种酶的比例和实验室提取的差距非常大。所以绝大多数企业不上报发明专利，上报后可能被别人知晓，使得行业都可以规模化生产。技术参数在规模化生产中非常关键。在后续的纯化过程中，传统方法有透析、离心以及透析与离心相结合，但是大家并不清楚透析的孔径，温度和水的流量等技术参数。技术参数中的一个有问题，就会导致整个提取工艺收率不同。动物胶原的生产过程中技术参数是最大的壁垒。目前创尔生物、北京益尔康、上海其胜均采用半自动化工艺。未来相关企业可以将工艺提升到全自动化，降低成本的空间很大。

基因工程胶原方面，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型DNA图谱大家都知道，逆转录也都没有问题。但关键是得到了信使RNA后，企业采取哪个基因片段才是最有效的，需要花费很多时间去筛选。大肠杆菌的谱系也有很多，企业需要选取最好的一代，才可以很好地繁殖。西安巨子已经具备很大规模。悦智有很好的制药工程背景，原来也是做发酵工程的，后续产业化过程中可以借鉴透明质酸的发酵工艺。哪一家企业可以很好地培养大肠杆菌，哪一家企业就能有很好的收率。 

Q：胶原蛋白产品的相关审批和监管情况？

现在是这样，动物源医疗器械基本上定型了，按Ⅲ类医疗器械监管，不存在Ⅰ类和Ⅱ类的情况。根据李克强总理周五签署的国务院令中的《医疗器械监督管理条例》，Ⅰ类医疗器械的应用基本上没什么风险，Ⅱ类医疗器械在临床应用上风险可控，Ⅲ类医疗器械风险非常高要严格控制。

动物源性医疗器械就是Ⅲ类医疗器械。2013年国家做了动物胶原产品应用的分类界定申请，国家将其作为Ⅲ类医疗器械，统一管理。新的监督管理条例将于2021年6月1号实施。2020年1月1日起，动物源医疗器械的报批都按Ⅲ类进行管理，不论用于体内还是体外，不论是贴敷料还是海绵。

基因工程的胶原方面，3月15日，国家食药监局发布征求意见稿显示，基因工程胶原应用于皮肤表面或其他部位而不进行吸收的按Ⅱ类医疗器械管理，部分吸收或植入体内而被降解吸收的产品按Ⅲ类医疗器械尽心管理。西安巨子的可复美面膜，应用于皮科，还是Ⅱ类医疗器械，而应用于激光手术后，用在1mm*1mm或深度1mm以上的创口的产品、海绵以及3D打印产品就是Ⅲ类医疗器械。

Q：为什么目前国内卖胶原原料的厂家比较少？

目前来看，无论动物源还是基因工程胶原的产率都不是特别高。特别是动物源胶原。已知的生产企业都有医药背景。原料也是按药品管理规范来管理的，来源有限。用于药品的原材料要求能溯源。目前国内只有4-5家满足要求。牛或者猪需要有出生至屠宰期间的的全部饲养记录和用药记录，因此原料来源有限，大规模生产面临原料问题。

此外，胶原蛋白的生产还处在半自动化的过程，产能也有限。创尔生物想卖原料但原料都不够自用，所以肯定卖不了。益尔康是国企，其售卖价格也很贵，其他企业接受不了。

价格方面，动物源的胶原卖35万元/公斤左右。下游企业购买原料的成本过高了。浙江科威佳使用牛皮为原料，来源比较大，一头牛可能有100-200公斤，而蹄筋只有8两。该企业出售原料可能比传统企业便宜10万元/公斤，可能对后市有所影响。

西安巨子的原料价格在28-30万/公斤，比较贵，其规模化生产的成果也只够企业自用，多余的产能不是特别多。西安巨子卖原料也不是给国内企业卖，而是出口到东南亚和美国。

江山聚源主要是Ⅰ型原料，部分生产Ⅰ类冷敷贴的厂家会采购这些原料。预期未来2年，江山聚源的产品形成比较慢，主要以卖原料为主，原料价格会进一步下调，下游市场会有更多进入机会。

Q：如何看待胶原蛋白和玻尿酸两类材料的发展？胶原蛋白对玻尿酸是否有替代升级的作用？

不能判断哪个材料更好。玻尿酸的市场教育差不多进行了10年，在医疗和医美市场上获得了普通消费者的认可。消费者知道玻尿酸是补水保湿的。在注射填充剂领域，玻尿酸目前没有面临更好的产品的竞争。胶原蛋白的产品的消费者教育没有达到玻尿酸的高度。

后续发展方面，两个产品的市场定位和应用略有区分。透明质酸工艺路线最早是鸡冠提取，成本很高，后来变成基因工程，成本下降很快，很多厂商介入。透明质酸侧重补水保湿，其水合作用可以帮助治疗皮肤屏障功能受损。而对于屏障功能损伤比较严重的皮肤，例如激光手术后，或果酸焕肤后的皮肤，胶原蛋白对于伤口愈合、屏障修复和疤痕修复有效果。这样就形成了和玻尿酸不一样的市场。胶原在这一方面有优势但是补水保湿效果不明显，如果将透明质酸和胶原搭配使用会更有优势。

未来胶原的趋势还是要看价格能否下降，让更多企业参与进来。注射填充也是一样的道理，目前市场以透明质酸和肉毒素的注射填充为主，皮肤会吸收掉相关成分。而胶原注射之后可以刺激本身细胞分泌一些胶原和神经酰胺，但分泌不是很多。台湾双美的产品价格在9800元/针，玻尿酸进口产品的价格在5000-6000元/针之间，国产产品价格在2000-3000之间。从效果维持时间来看，进口玻尿酸维持时间高于6个月，国产玻尿酸维持时间在3个月左右，双美的维持时间也是3个月，性价比方面有差别。后续山西锦波做出的产品可能有6个月的维持时间，如果有很好性价比就能形成区分，市场肯定越做越大，所占份额越来越多。

Q：胶原类注射剂的交联技术发展如何？交联技术是否是壁垒？

为什么说双美的产品卖得不是特别好？第一，该产品基本没有交联技术，3个月就被降解了。胶原的交联目前还没有很好的解决方法。能够很好的交联的产品目前不明确是否引起其他问题。

国内动物源产品注射的时候使用的交联技术还是比较少，有一些技术壁垒。未来不知道哪个企业能提前实现突破。创尔生物目前也在考虑这个问题，不交联的话维持时间太短，但交联的话在安全性和评价周期方面面临问题。

基因工程胶原的交联水平相对较低，可以去套用透明质酸的交联技术路线，分子形态大小没有很明显的区分，只是DNA片段不同，其他基本上还是可以借鉴的，可能会比传统胶原在交联方面发展更快。

Q：双美去年销售额6亿元的统计口径？

中国市场，终端价口径。

Q：6亿元的销售额还是很可观的，为什么说双美做得不好？

一是价格还是偏高，应用疗效时间偏短。二是双美的推广风格和大陆企业不太一样，认为自己很厉害。双美的产品的市场空间是有的，但是公司的营销做得不好。

Q：国家药监局对于胶原蛋白命名有一个指导意见，对于行业的企业有什么影响？

首先，国家局发布了动物胶原和基因工程胶原名词的定义，对有代表性的词语进行了界定和区分。由于行业内相互恶性诋毁，国家标准制定的时间推迟了10多年。主要有两个问题无法达成一致：一是胶原有一个特定的氨基酸——羟脯氨酸，天然胶原有这个成分而基因工程的胶原没有；二是结构问题，传统胶原有三螺旋机构，而基因工程胶原无法在圆二色谱的检测中显示三螺旋结构。现在有了国家局的定义和对产品特点和优势的描述，对行业发展来说是有利的。

分类界定申请的明确对于想做基因工程胶原医疗器械产品的企业而言，可以另其明确指导意见。企业不会在分类阶段申请阶段耗费大量时间，影响研发进度。企业和行业关于产品属于Ⅱ类还是Ⅲ类医疗器械，产品是不是医疗器械有了明确的方向，有利于江山聚源和江苏悦智进入医疗器械行业。

2020年，国家局和省局都不知道怎么审批重组胶原面膜。有相关规定后企业可放心地去做产品。这对行业而言是利好。

Q：相关指导意见是否对现有企业的医疗器械产品构成影响？

这个不存在影响。分两种情况讨论：

创尔生物的胶原贴敷料的Ⅱ类批文继续有效。如果是3年前批批文，在明年过期，需要升级到Ⅲ类医疗器械，如果企业不能满足申请要求，届时批文自动消失。新的动物源医疗器械就是需要申请Ⅲ类医疗器械。

之前对于基因工程胶原产品，例如可复美和伯纳赫，有相关传言要按Ⅲ类医疗器械进行管理。企业已经投入大量人力物力去准备。

真正对行业有影响的是3月10日发布的对透明质酸产品的指导意见，对绽妍、敷尔佳和薇诺娜的医疗器械产品可能有一定影响。

Q：锦波的Ⅲ型胶原产品是否有特殊工艺或壁垒？

举个例子，动物胶原可以比作鸡蛋，基因工程胶原就是克隆鸡蛋，而锦波的产品是克隆鸭蛋，技术路线一致，作用对象不同，各自有专利保护。锦波是国内第一个生产基因工程注射胶原的公司。锦波之前想做皮肤科业务但没做成功，于是计划先做注射填充。西安巨子紧随其后。锦波不存在明显技术壁垒，1-2年就会被西安巨子追上。

Q：Ⅰ和Ⅲ型是否都适合做医美注射产品？

不存在这个问题。如果是传统动物源提取的胶原，类似一个麻花，而基因工程是将麻花剪短成油条，巨子只克隆了其中一块，锦波克隆的是第二块，后面还有很多块。发明专利和其他专利，只能保护基因工程克隆的那个片段，但实际上片段很多。加入华熙想克隆，那也不困难，克隆别的片段也是一样的。

Q：动物源胶原中所有基因片段都是有的，基因工程胶原只是其中一个片段？

具体看产品用在什么方向。在医美，轻医美，小创口方面，功能多肽和天然胶原作用差异不明显。大组织创面方面，天然胶原促进创面愈合，减少术后黏连的作用更明显。这个是有临床数据验证的。

Q：未来牛筋等原料能否满足胶原蛋白的生产需求？产量规模扩大后天然胶原价格是否会下降？

原料来源方面，已知的原料供应商有4-5个，分别在上海、河北、内蒙古和吉林长春。目前行业对原料的用量不多，上述厂家的供应足够使用。未来如果要扩展原料来源，企业可以考虑向西北方向探索，寻找新的供应商。每公斤原料可以制成很多的产品，所以原料不是太大的问题。企业想提升产量也可以再寻找新的供应商。

之前我去谈过几个供应商，多数供应商表示不想提供原料，因为流程过于麻烦，而企业提供的价格和普通原料价格一样，没有太大的优势。未来产量规模提升，企业如果能够提供合理的价格，那么原料方面也不存在问题。

从成本来看，从技术上来讲，原料成本非常低。以动物源胶原为例，算入人工和折旧，成本率在20%左右。目前各企业还没有完全实现工业化。有一个企业开始研究建立新厂，有望实现80-90%工业化，可以在原来成本基础上最少降低30-50%的成本。

Q：未来天然胶原成本是否有望降低至20万元/公斤？

刚才所提到的价格均是市场售价，是卖给下游企业的价格。天然胶原的生产成本最多占市场售价的30%。