对于单基因神经疾病而言，每一个新发现的基因变异不仅可以服务于临床诊疗，也有助于揭示神经系统疾病的共性机制。当在某一单基因神经疾病患者中发现了未曾报道的突变位点时，为了证明其致病性，可以通过该先证者的家系信息以及患者来源的多种生物样本【如培养的成纤维细胞、从诱导性多能干细胞(Induced pluripotent stem cell,iPSC)等分化的神经元】，验证该候选基因变异位点的致病性，进一步可借助基因修饰的动物模型，来揭示其分子、细胞和环路水平的机制。这一普遍采用的研究流程促进了人们对于单基因遗传性脑血管病、AD和PD的机制认识。例如，对伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)这种单基因疾病的理解可以帮助我们更好地认识其他形式脑小血管疾病的潜在机制。单基因遗传性脑小血管病与常见的脑小血管病存在临床表型的交叉（如认知功能障碍），可为脑小血管功能异常如何引起神经损伤提供新的见解。

研究模型和早期干预策略的建立

许多脑部疾病的进展相对缓慢，从分子水平微小的功能失调，到细胞和组织水平异常，最终表现出临床症状，需要经过长期的过程。单基因神经疾病致病因素单一，有利于我们对患者进行纵向观察，同时可以借助细胞、啮齿类，甚至非人灵长类动物等各种试验模型进行研究。可以假设，对于一个单基因神经疾病家系，其中先证者在60岁时出现了明显的临床症状，而此时他30岁的儿子虽然没有临床症状，但携带了致病性基因突变，可以对其儿子进行长达数十年的随访观察，并多方位收集影像、电生理等数据。某些神经系统疾病，如ALS只有当疾病进展到较晚阶段才开始治疗，这是疗效欠佳的主要原因。针对家族性的ALS， 可以对症状前期的患者进行研究，鉴定可以预测其临床症状何时出现的生物标志物。

基于疾病模型的基因治疗在改善脑健康中的应用

广义上讲，凡是应用核酸干预疾病进程的手段都属于基因治疗。这一过程既可通过递送功能性的基因替代有缺陷或缺失的内源基因，也可通过降低有害的缺陷基因产物来实现。具体可以通过反义寡核苷酸(Antisense Oligonucleotide, ASO）)等各种复杂的生物技术手段来操作。 ASO是一小段人工合成的DNA片段，它与目标mRNA的一部分互补配对，用于抑制翻译，促进mRNA降解以及改变剪接。当前，多种具有高度靶向性与特异性的基因治疗策略正在兴起，为我们改进治疗方法，甚至治愈疾病带来了希望。目前， 大多数的基因治疗主要针对危害大的单基因遗传缺陷，例如，脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由于运动神经元生存基因(SMN)异常引起的神经肌肉疾病，以往被认为是无法治愈的致死性神经遗传病，但自2016年起，基于ASO的SMA治疗方案得到了美国食品与药品监督管理局的批准。这种治疗可提高全长SMN2 mRNA的含量，并可显著改善SMA患儿的运动功能。

美国FDA又批准了一种SMN基因疗法，利用腺相关病毒(AAV)导入有功能的SMN基因，进而有效地恢复患者的运动功能。除此之外，也有研究使用基因编辑技术破坏SMN2内含子剪接沉默子，从而成功恢复SMA模型小鼠和患者来源iPSC中的SMN蛋白功能。另外，病例报道显示， 寡核苷酸也被证明可用于治疗神经元蜡样脂质褐素沉积病7型，这表明可以对单基因神经疾病开展个性化的治疗。

研究人员应用靶向RNA的CRISPR系统(CasRx)将神经胶质细胞转化为功能性神经元，可以减轻PD小鼠模型的运动症状。越来越多的证据表明，合理利用基因编辑策略可以改变单基因神经疾病和常见神经系统疾病共同的病理过程，进而在总体上改善脑健康。可以预见，这些技术的出现将推动许多单基因神经疾病的治疗，并彻底颠覆单基因神经疾病无法治愈的传统观念。

参考文献：

Rethinking monogenic neurological diseases, BMJ 2020;371:m3752 doi: 10.1136/bmj.m3752

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