Her-2阳性结直肠癌诊疗新思路

尚未发现能与HER2直接结合的配体，必须与家族其他成员组成同源或异源二聚体。

HER2的同源二聚体，或与其他HER家族基因形成异源二聚体，激活下游信号，促进癌细胞的侵袭和转移。

HER2与多种癌症相关，包括乳腺癌、胃癌、结肠癌膀胱癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌。

Her-2变异多见于远端肠癌（左半）

PETACC-3 试验(纳入的辅助化疗的结直肠癌患者中)基因表达和DNA 拷贝数数据显示，HER2 扩增多见于远端癌(脾曲、降结肠和直肠)

HERACLES-A 试验中，在HER2扩增的结直肠痛患者中，远端结肠癌占64%，直肠癌占21%，近端结肠癌只占15%。

HER2过表达在多种肿瘤中明确与不良预后相关且已成为治疗靶点。CRC中也有部分患者存在HER2过表达，尤其是RAS和BRAF野生型mCRC中HER2扩增比例较高，此外HER2通路激活是抗EGFR治疗的耐药机制，靶向HER2治疗可能在HER2阳性mCRC治疗中具有前景。

DESTINY-CRC01是一项开放标签的Ⅱ期研究，从意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家诊所和医院招募患者。符合条件的患者已集中诊断为HER2表达的转移性结直肠癌，并且在两种或多种既往治疗方案中出现进展（允许接受DS-8201以外的抗HER2靶向治疗），年龄在18岁或以上（在日本为20岁或以上），东部肿瘤合作治疗组（ECOG）评分为0或1，并且患有RAS和BRAFV600E野生型肿瘤。

根据HER2表达水平将患者纳入三个队列之一：队列A（HER2阳性，免疫组织化学[IHC]3+或IHC2+和原位杂交[ISH]阳性），队列B（IHC2+和ISH阴性），队列C（IHC1+）。患者每3周静脉内接受6.4 mg/kg DS-8201，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。主要终点是队列A中通过独立中央审查确认的客观反应率，该审查在完整分析集中进行评估，安全性在安全分析集中进行评估。完整分析集和安全性分析集均包括所有接受一次或多次DS-8201治疗的患者。

在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI）上公布的长期安全性和有效性数据显示，试验组的中位缓解持续时间（DOR）为7.0个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月。

肿瘤或血浆HER2表达越高，观察到对T-DXd的反应越高。HER2（3+）肿瘤患者的ORR为57.5%(23/40)，而HER2（2+）肿瘤患者的 ORR 为7.7%(1/13)。高ctDNA ERBB2 ApCN(≥30.9)、ERBB2局灶性扩增或高HER2ECD(≥23.5 ng/mL) 患者的ORR高于低ctDNA ERBB2 ApCN(< 30.9)、无 ERBB2 扩增/非整倍体扩增或低HER2ECD(< 23.5 ng/mL) 患者（分别为62.5%vs 32.1%、55.6%vs 25.0%或63.6%vs 29.6%）。（图。队列 A 亚组的ORR。

HER2（3+）、血清 HER2ECD 水平较高、ERBB2 ApCN和 ERBB2 非整倍体扩增患者的 PFS 长于HER2（2+）/ISH +、HER2ECD水平较低、ERBB2 ApCN较低和 ERBB2 非整倍体/无扩增患者。按基线 HER2 状态和 HER2ECD 显示的 PFS 和按基线 ERBB2 ApCN 和扩增类型显示的PFS。

T-DXd 的抗肿瘤活性见于有或无 ctDNA 检测到的激活 RAS 或 PIK3CA 突变的患者。队列 A 亚组的ORR，突变型和野生型 RAS 或 PIK3CA 患者的 PFS 相似（图按血浆 KRAS/NRAS 突变状态显示的 PFS 和按血浆 PIK3CA 突变状态显示的PFS。有6例患者存在激活 RAS 突变，6例患者存在激活 PIK3CA 突变。

DESTINY-CRC02是一项在经标准化疗治疗后进展的HER2过表达、BRAF野

生型、RAS野生型或突变型的局部晚期、不可切除或转移性结直肠癌患者中评价两种剂量(5.4 mg/kg或6.4 mg/kg)的T-DXd疗效和安全性的全球II期临床试验。

本研究将分成两个阶段进行。在阶段1，入组80位患者，按照1:1随机分配接受5.4 mg/kg或者6.4 mg/kg T-DXd治疗，每3周1次。在阶段1入组完成后，阶段。2将在5.4 mg/kg剂量组入组40例患者。

研究的主要终点是盲态独立中心审查评估确认的客观缓解率(ORR)。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、临床获益比、研究者评估的ORR、无进展生存期、总生存期、药代动力学、患者报告结局和安全性。