（1） 根据体表面积换算

确定NOAEL 之后，应选择最恰当方法将动物剂量外推到HED 。美国FDA 指南1 指出基于体表面积标准化法将NOAEL 推算为HED 为决定起始剂量较好的选择，其基本公式为：

W 代表体重；b 代表体表面积标准化系数，b 通常为0.67 ，是HED 计算中以mg/m 2 标准化的系数4-5 。

以动物NOAEL 计算HED ，则为：

将0.67 ，带入公式(2) 即得：

例如，对于一个新研发药物，一只体重约150g 的大鼠的NOAEL 为18mg/kg, 那么在人体中进行试验时，假设人体标准体重为60kg ，采用公式（3 ）对HED 进行计算：

HED （mg/kg ）=18 ×(0.15 ／60) 0.33 =2.5mg/kg

因此对于一个体重为60kg 的成年人，HED 为：2.5mg/kg ×60kg=150mg 。然后，我们选择安全系数为10 （通常使用的安全系数是10 ，这个数值是根据历史经验确定的）。因此在试验中进入人体药物的初始剂量为HED （mg ）/10 ，即150mg/10=15mg 。

为了方便临床研究者进行查阅，按照各种标准试验动物和人体的体重和体表面积，给出了常用的各种试验动物和人体的Km 值[ 即剂量转换因子，通过物种的平均体重（Kg ）除以体表面积（m 2 ）得出] （表1 ）6 。

表1 基于体表面积计算HED

例如，成年人的平均体重为60kg ，体表面积为1.62m 2 ，则成人的Km 为：60/1.62=37 。

根据Km 值，试验动物剂量转化为HED 的公式为：

由于K m ratio=AnimalK m ／Human K m ，所以公式（4 ）进一步简化为：

值得注意的是，任何物种的K m 值不是恒定不变的，而是随着体重的增长而增长，与体表面积转化系数大约成正比。例如标准重量150g 的大鼠K m 值为6 ，而体重为100g 和250g 的大鼠的K m 值分别为5.2 和7 。选择表1 中“标准试验动物体重范围”内的体重，并采用标准K m 计算得出的HED 与采用实际体重计算得出的HED 相差在±20% 之内，而这个体重范围基本包括了大多数研究中用于换算人体起始剂量的预期动物体重。

那么，如果试验动物体重超过表1中“标准试验动物体重范围”，应该如何进行剂量换算呢？通常此时的剂量换算沿用之前的公式（3），直接通过动物和人体的体重进行相应的换算而非通过Km（剂量换算因子）。

例如一只4.0kg 的试验兔子的NOAEL 为25mg/kg ，查表1 可知兔子的“试验标准体重范围“为0.9kg-3.0kg ”，4.0kg 并不在此范围内，此时我们可以用公式（3 ）进行HED 计算：

HED = 25 mg/kg ×(4.0 ÷ 60) 0.33 = 25 × (0.41) = 10 mg/kg

如果此时我们用标准的转换系数进行HED 的计算：

HED = 25 mg/kg ÷3.1 = 8.1 mg/kg

也就是说此时实际的HED 比基于标准K m 的HED 高将近23% （＞20% ）。这时，直接采用公式（3 ）进行换算是比较合适的。

同理，类似于人体的HED 计算，动物等效剂量（AED ，Animal Equivalent Dose ）也可以通过以体表面积统一的K m 值来换算( 表1) ：

例如，某种药物在人体使用的最大剂量为10mg/kg, 则大鼠中AED 为：

AED （mg/kg ）=10 （mg/kg ）÷（6 ÷37 ）=62mg/kg 。

对于注射给药方式，对于不同种属，不同注射部位，给药剂量也不尽相同（表2 ）6 ，7 ，8 。

表2 不同种属给药剂量的推荐

总而言之，注射给药的剂量可以根据如下公式进行计算：

例如，某种药剂的浓度为10mg/ml ，大鼠体重250g ，AED 为62mg/kg ，通过腹腔注射途径给药，则：

（2） 体重比例换算法

3. 最适合动物种属的选择

最佳的动物种属为同种属的动物，但如果没有详细动物种属的数据，我们一般默认最敏感的动物种属（即HED 最低的种属）是进行MRSD 推算最适合的动物。

4. 安全系数的使用

在实际应用中，临床试验的MRSD 是用HED 除以安全系数来确定的。之前我们提到过，通常使用的安全系数是10 。这个数值是根据历史经验确定的，但并不一定适用于所有情况，安全系数必须根据受试者风险的增加或减少进行调整。但当安全系数调整到低于10 时，必须有充分明确的理由。

5. 药理学活性剂量（PAD）的考虑因素

药理学活性剂量（PAD ）的选择取决于许多因素，并且因药理作用类别和临床适应症的不同而有显著的差异。当然，首先还是应该确定MRSD ，然后将MRSD 与PAD 进行对比。如果PAD 来自体内药效学研究，可以使用PAD 过体表面积转换系数估算出HED ，并与MRSD 比较。如果药理学HED 低于MRSD ，则适当降低临床研究中药物起始量是合理的。总之，应在综合考虑实际临床研究情况的基础上科学进行起始剂量的调整。

总 结

MRSD的估算需要综合考虑新药的毒理学、药理学以及药动学等信息，并没有一种通用的方法适用于全部的药物。因而建议使用NOAEL、MABEL以及PK/PD模型等方法对MRSD进行估算，反复推敲，选择最佳估算方法。

参考文献

《科研技能包》介绍：

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