疑行无成，疑事无功。

——《商君书》

胰腺癌流行病学

近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。2021 年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性位列第10 位，女性第9 位，占恶性肿瘤相关死亡率的第4 位。中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6 位。胰腺癌中位生存期约3-6个月，5年生存期少于5%。且在中国，胰腺癌标准死亡率呈现逐年上升趋势。是临床棘手的难治癌症种。

常见危险因素

胰腺癌的病因尚未完全明确，流行病学调查显示胰腺癌发病与多种危险因素有关，简单总结如下：

高危人群的筛查和干预

胰腺癌的检查，往往需要多种检查方法并行探究，总结如下：

近年来，对于有家族史和特定综合征的人群推荐进行基因检测。

进展期/晚期胰腺癌的系统治疗现状

化疗

对于一般状况好的患者建议联合化疗。常用含吉西他滨的两药联合方案，包括GN（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）、GP（吉西他滨/顺铂）、GX（吉西他滨/卡培他滨）、GS(吉西他滨/替吉奥)等。ECOG PS 评分0～1 者，可考虑三药联合的FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX 方案。对于存在BRCA1/2 胚系突变的晚期胰腺癌患者可能对铂类药物敏感，可考虑首选含顺铂或奥沙利铂的方案（GP 或FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX）。其他方案包括FOLFOX（奥沙利铂/5-FU/LV）、CapeOx（奥沙利铂/卡培他滨）、FOLFIRI（伊立替康/5-FU/LV）等常作为二线治疗方案。

放疗

放射治疗是胰腺癌的重要局部治疗手段之一，贯穿各个分期。同期放化疗是局部晚期胰腺癌的首选治疗手段。对于寡转移（转移灶数目及器官有限）的胰腺癌患者，可通过同时照射原发灶、转移灶，实现缓解梗阻、压迫或减轻疼痛以及提高肿瘤局部控制的目的。

免疫联合治疗

胰腺导管腺癌（PDAC）大多数患者在诊断时患有不能切除、局部晚期或转移性疾病。此外，化疗、手术和放疗等传统治疗方法并没有显著提高生存率。许多研究表明，PDAC微环境支持肿瘤生长，促进转移，并构成药物传递的物理屏障。联合疗法在增强免疫反应以达到更好的治疗效果方面有着巨大的前景。

免疫联合化疗、放疗

但免疫联合不同的治疗方案，效果有所不同。

免疫联合靶向治疗晚期胰腺癌疗效尚不理想

免疫联合化疗的协同效应，较化疗显著延长患者生存

免疫联合靶向加化疗

COMBAT：帕博利珠单抗联合CXCR4拮抗剂和化疗治疗PDAC  

Ⅱa期、开放标签、2队列研究，旨在评估帕博利珠单抗联合CXCR4拮抗剂BL-8040 、化疗在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的安全性和疗效。

免疫联合靶向加化疗组合方案的ORR、DCR明显升高。在可耐受情况下，是潜在的治疗获益方案。       

 PRINCE II期临床试验研究：评估纳武利尤单抗和/或sotigalimab（CD40激动性抗体，CD40是一种位于抗原呈递细胞表面的共刺激受体，能够同时激活先天性免疫系统和适应性免疫系统。）与吉西他滨/nab紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇）对一线转移性PDAC（NCT03214250）患者的疗效。

图1. PRINCE研究设计和CONSORT流程图

a、 PRINCE是一项无缝的Ib/II期研究，第2期部分将患者随机分为nivo/化疗、sotiga/化疗或sotiga/nivo/化疗。

b、 研究第2阶段的CONSORT图。Ib期B2和C2队列中登记的患者被纳入第2期部分的安全性和/或疗效分析。

 图2. OS及肿瘤响应数据

结果       在105名疗效分析的患者中，nivo/化疗的1年总生存率（OS）主要终点达到（57.7%，P=0.006），历史对照的1年OS为35%，n=34）。但sotiga/化疗组（48.1%，P= 0.062，n= 36）、sotiga/nivo/化疗组（41.3%，P= 0.223，n= 35)的终点未达到。次要终点是无进展生存率、客观缓解率、疾病控制率、缓解持续时间和安全性。治疗相关的不良事件发生率在各组间相似。

相较于仅接受化疗的患者来说，三组患者的1年生存率都有所提升。其中最明显的则是免疫+化疗组，患者的1年总生存率达到了57.7%，提升了64.8%，数据显著提高。

图3. 接受nivolumab+化疗后生存期更长的患者其多种T细胞亚型被激活的频率和数量更多

那从机制上是否能讲通呢？研究团队也进行了深层挖掘。和免疫活性循环T细胞有密切的联系——接受该联合组治疗后生存期大于1年的患者，其效应记忆CD8+ T细胞出现较高频率的活化，同时CD4+ T细胞以及T 滤泡辅助细胞 （T fh）细胞也更多。

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