图2：HGF和c-MET基因的突变形式和频率

图2是另一个总结，即HFG和c-MET基因的突变形式，HGF蛋白过表达频率为41.2%，c-MET蛋白过表达频率为33.6%，c-MET基因扩增9.8-20.0%，c-MET突变的频率为0.8-4.0%。

2.c-MET基因在不同肿瘤类型的突变情况

c-MET和它的配体HGF在不同的癌种都有异常的过表达，突变和DNA水平的扩增，我们看一篇2016年新发表文献对不同癌种中HGF、c-MET基因异常的统计情况。

图3是HGF蛋白的在不同癌种的阳性表达情况，Rilotumumab、Ficlatuzumab、Onartuzumab几种蛋白药物是针对HGF的，目前处于临床的不同阶段。

图3：HFG（与c-MET受体蛋白的配体）在不同癌种表达的情况

需要注意的是阻断c-MET靶点，不只是要对c-MET进行攻击，对其配体HGF也是可以的，而且我们后面会看到，对着HGF也是有靶向药物。

下面我们来看一下c-MET在不同癌种的表达、突变情况，大家注意一下相应的频率，也就可以对应是否有必要去做相应的检测。

注：FISH检测，MET/CEP7＞2，或大于10%的癌细胞MET的拷贝数大于20，不同研究文献样本数和检测技术不同，突变频率有差异。

图4：c-MET在不同的肿瘤类型的突变形式和相应的频率

上面的c-MET的突变形式有3种，分别是蛋白水平的高表达，DNA水平的扩增，还有是DNA水平的序列改变——基因突变，我们综合了最新文献报道的不同癌种的突变的频率，供大家参考。对于大家比较关心的肺癌，可以看出来耐药前和EGFR-TKI耐药后，c-MET的扩增是不同的。而且不同癌种都有c-MET的突变，是否都可以使用c-MET的靶向药物呢，我们后面看看相应的药物情况。

3.c-MET突变的检测方式

c-MET基因突变形式有基因突变、蛋白高表达、和基因扩增。相应的检测方法有荧光定量PCR，原位免疫荧光杂交（FISH），和免疫组化（IHC）。前面两者特异性好，而IHC的灵敏度高。

c-MET基因突变的频率不高，2015年ASCO报道的概率是3%，最常见的是14外显子跳跃式突变。基因突变的检测方法是用基因测序方法较好，准确度较高，还可检测出潜在的其他突变位点。直接测序法无法检测出c-MET拷贝数目的变化，不能筛选出所有适合c-MET治疗的人群。

RT-PCR和FISH可以用于检测基因扩增，RT-PCR检测速度快，但是对DNA片段质量要求高，很多石蜡标本里DNA降解了，出现假阴性结果。FISH评估阳性的标准是MET/CEP7的比值，以及每一个细胞的基因拷贝数量及其阳性细胞所占的比例。

蛋白过表达可以使用IHC检测，依据两种条件判断是否为阳性。①H-评分，根据样本染色强度（0-4）和阳性肿瘤细胞所占细胞总数的比例（0-100%），只要H-评分大于200则为阳性。②将肿瘤细胞分为MET高表达和低表达两类，3+（≥50%的肿瘤细胞呈强阳性），2+（≥50%肿瘤细胞呈阳性/弱阳性且＜50%肿瘤细胞呈强阳性），1+（≥50%的肿瘤细胞呈弱阳性且阳性细胞数＜50%），0（无染色或任何强度的肿瘤细胞数均＜50%），2+或3+被定义为高表达。IHC检测c-MET的有效性可能较FISH法能更敏感地筛选出合适靶向治疗的人。

最近的一项研究表明检测c-MET蛋白表达和基因扩增，均和MET蛋白磷酸化没有显著相关性，IHC检测的是c-MET总蛋白的表达量，而MET蛋白只有在被异常激活后才会在肿瘤增殖发挥作用，因此通过IHC分析MET蛋白的磷酸化状态更有指导意义。但是这个对于大多数检测机构都是更加难的事情。

4.c-MET的靶点药物

对于c-MET的靶向药物，大家并不陌生，克唑替尼、卡博替尼、INC280等，这里我们把目前正在进行临床试验的靶向药物、它们的靶点以及相应的介绍系统地梳理一遍。

图5：c-MET信号通路的靶向药物

这些c-MET靶点的多激酶抑制剂副作用非常相似，常见的有疲劳、皮疹和胃肠道不良反应、便秘、恶心和呕吐等。其中卡博替尼有报道引起高血压、粘膜炎。克唑替尼报道有引起视觉障碍、水肿等。Tivantinib因为导致间质性肺炎而导致了停药和终止临床试验。这些常见的副作用是值得注意的。

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参考文献：

1、梁红格，王孟昭，中国肺癌杂志，2015年12月第18卷第12期。

2、蒋涛 周彩存，中国肺癌杂志，2015年4月第18卷第4期。

3、Translational lung cancer research, Vol 4, No 3 June 2015.

4、Expert Opin Ther Targets. 2015 May;19(5):663-74

.5、J Cancer. 2016 Mar 20:7(6):633-49.返回搜狐，查看更多