药物临床试验不良反；应／不良事件关联性判定方法研究探讨

李博，高蕊，李睿，陆芳，訾明杰，李庆娜，唐旭东

(中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构。北京100091)

[摘要] 为探讨药物临床试验不良反应(ADR)因果判定关联性，明确当前最佳的ADR因果判定方式，本文检索了国外既往ADR因果关系关联性判断的文件及标准，梳理其源流，并对国内《药品不良反应报告和监测工作手册》进行论述总结。在分析当前最佳的国际国内ADR因果判定方法的同时，并对今后的ADR因果判定研究提出自己的思考和展望。本研究显示国内相关研究部门能够组织专门讨论，以利于ADR关联性判断的更规范化，也有利于临床试验及药物警戒的发展。2012年版《药品不良反应／事件报告表》减少了ADR事件项，建议修改；并开发研究可操作性更强的ADR因果判定综合方法；同时根据各期的临床试验特征，以制定不同的ADR判断。

[关键词] 临床试验；不良反应；不良事件；因果关系；关联性判断

Causal determ ination of the adverse events and adverse

drug reactions in drug clinical trials

LI Bo，GAO Rui，LI Rui，LU Fang，ZI Ming—jie，LI Qing—Ha，TANG Xu·dong

(Drug Clinical Trial Institution of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese

Medical Sciences，Beijing 1 0009 1，China)

[Abstract] To investigate the causal determination of the adverse events and adverse drug reactions in drug

clinical trials and to evaluate the best methods for the causal determination at present，we searched the articles and summarized the adverse reactions．In conclusion the international and national judgment methods of the adverse reaction should be fully discussed by special conferences，and new methods should be developed to evaluate the relevance judgments more clearly and correctly．

[Key words] clinical trials；adverse drug reaction；adverse event；causal relationship；relevance judgments

药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)因果关系判定评价是临床试验中药物ADR监测最关键和最困难的问题之一，多年来一直为药物临床试验机构、学术界、制药界及药政部门所关注，国际和国内协调会议等相关会议举行了多次，却至今仍存在争议。鉴于ADR关系判定在临床试验的方案制定及实施过程直接关系到药物的安全性评价和整体疗效评价的平衡，本文梳理了ADR判定关联性的判断标准源流，探讨了当前ADR判断关联性的发展趋势，并对临床试验的安全性评价效果进行探讨，确定当前最佳的判定标准。

1  ADR 因果判定关联性的源流及判定标准类型

最初的ADR因果判定为总体判断法，后来发展为标准判断法，即综合分析推理法，也称为树型分析法。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则。

1．1 　总体判断法及标准判断法

总体判断(globalintrospection)是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法。20世纪60至70年代，总体判断法是ADR判断的唯一方法，当时正处于ADR监测的初期阶段。该种方法主要是一种凭临床经验作判断的方法，主观性强。其过程可大致概括为：评估者试图考虑到所有引起ADR的因素，在脑中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起ADR可能性大小的结论 。

标准化评价(standardized assessment)是利用影响药物与ADR之间的因素，设置相应的问题，根据不同答案计以不同分值，再根据所得总分向概率范畴的定量进行估计转换，评出ADR与药物的相关程度，分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”及“无关”5个等级。7O年代中期和80年代后期，该法成为ADR因果评价方法的主流方法，目前仍在继续使用。在此过程中，Karch和Lasagna提出了第1个标准方法，其他的方法还包括：Kramer的Yale评分法，共包含56个问题；Naranjo的APS评分法，共包含10个问题；Venule评分法，共包含23个问题以及Begaud评分法(法国评分法)等多种方法，并有研究对这多种方法进行了比较。

1．2 Karch和Lasagna评价方法

该方法将因果关系的关联程度分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“条件”、“可疑”5级。我国原卫生部药品ADR监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。具体评价条目请参见表1。

1．3  计分推算法(即法国Naranjo的APS评分法归因系统)

由加拿大流行病学者Sackett等推荐，本法在病例分析时，对时间顺序，是否已有类似反应资料等基本问题都予以打分，最后按所记总分评定因果关系等级。本法按以下问题回答记分，分值总分I>9分：肯定有关；总分5～8分：很可能有关；总分1～4分：总分≤0分：可疑，见表2。

1．4 　贝叶斯ADR诊断法(Bayesian adverse reaction diagnostic instrument，简称Bayes)

本法用于评定发生ADR或AE时由可疑药物引起的概率与由其他因素引起的概率的比较，间接判断事件与可疑药品之间的关联度。Bayes方法的问世引人瞩目，但由于其计算复杂，至今难在常规工作中被接受。

1．5 wHO 国际药品ADR监测合作中心建议使用的方法 -6]

WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring)，简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center)，成立于己于1968年，1978年搬迁到瑞典的uppsala市。这是一全球性的药物安全性组织。工作人员20名(2000年4月)，主要为医生，药师和计算机程序员。到1999年4月有54个正式成员国和9个副成员国(associate member countries)，覆盖世界范围约85％ 的人口。该中心建议使用的方法是根据“药品”和“AE”的关系程度，运用综合分析方法，将药品和ADR分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“不可能”、“未评价”、“无法评价”6个等级。目前我国使用的因果关系评价方法即属于此类，原文描述见表3。

2  我国的ADR因果判定历史沿革

2004年前，国内的临床试验均要求研究者评价任何不良事件(adverse event，AE)与试验药物的因果关系。常用4个概念描述AE与治疗的关系，即“肯定有关”，“很可能有关”，“可能有关”和“不可能有关”。我国曾采用5级评定标准。即在“可能有关”与“不可能有关”之间再加一层“可疑有关”。我国原卫生部ADR中心推荐的评分法中心推荐的评分法(1994年版)为5级评价标准，进行判定。

1994年以后，参考WHO乌普萨拉监测中心的6级标准，我国逐渐采用6级评定方法，并于2004年发布《药品不良反应报告和监测管理办法》¨ (局令第7号)，该办法同时制订了2005年版的《药品不良反应报告和监测工作手册》E 8]。2011年5月4日又颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》。2012年国家药品不良反应监测中心再次发布了修订的《药品不良反应报告和监测工作手册》，2005年9月版及2012年11月版，是目前最重要的参考依据。

3 　我国《药品不良反应报告和监测工作手册》中的ADR因果判定方法及讨论

2005年版的《药品ADR报告和监测工作手册》，关联性评价共分为6个级别，见表4。关联性评价是在参考文献和分析报表相关资料的前提下，依据上述内容做出的综合性评价。ADR的表述过于简单、怀疑引起ADR药品及其他信息资料欠缺者，都将直接影响关联性评价的结果。

具体操作需要依据ADR／AE分析的5条原则对可疑事件进行分析。这5条原则在2005年版的《方法》中的《药品不良反应／事件报告表》中，可操作性较强，见表5。

依据不良反应／事件分析的5条原则将关联性评价分为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可能无关”、“待评价”、“无法评价”6级，见表6。

2012年新修订的《方法》对关联性评价的方法进行了修改。对关联性评价的描述，做出了更详尽的说明和要求。可对比参看两版的《方法》相关内容。在2012版的《药品不良反应／事件报告表》中，取消了不良反应／事件分析，而是将原来的5条，减少到了2条，见表7。而判定的操作表格同2005年版的《方法》和表6一致。

4 结语

本文通过分析了国外的ADR／AE因果判定标准的相关文献 ，并结合笔者的临床试验管理的经验和体会，对于相关内容总结并建议如下：① ADR因果判定最早的方法是总体判断法，其凭经验，主观性强，已经被淘汰；其中最早使用的标准判断法是Karch和Lasagna评价方法，对今后的条目判断产生了深远影响，c．A．Naranjo的APS评分法属于积分判断法，可操作性较强，是标准判断法的另1个分支。② 当前最权威的ADR因果判断国际标准是WHO乌普萨拉监测中心的6级标准，我国使用当前最佳的ADR因果判定是2012年版的《药品不良反应报告和监测管理办法》，2012年版的《方法》比2005年在评定标准描述方面多了实例说明，而对于ADR／AE分析项目，进行了调整。③ 目前还没有针对I期健康志愿者的ADR关联性判断标准。从多年的临床试验来看，目前临床试验多使用5级和6级判定，这里面的关键是在上市前要求ADR必须有一个结论，而不能是“无法判定”。在实际临床试验中，本着保护受试者的原则，许多判断的条目是无法执行的，很多ADR的判断需要一个长期的过程以及综合的推敲。基于真实性是临床试验的本源核心，我们理应允许“无法判定”局面的出现。上市后的ADR判定相对比较成熟，应该在探讨之后，尽快形成整个临床试验ADR判定的标准。

在临床试验中，每一个AE的因果判定都是总体评估的重要依据，需要客观准确的判断。一种客观、操作性强的工具，是准确判断的依据。从多个临床试验管理工作经验来看，笔者提出几点展望：① 根据当前最新的评价标准，进行深入研究总结和交流讨论。希望国内相关研究部门能够组织这样的专门讨论，将ADR关联性的判断进行标准发布，不仅在上市后进行检测，在上市前也进行判断标准的颁布。可以确定总的原则，同时稍有不同。这样不仅以利于ADR关联性判断的更规范化，也有利于临床试验及药物警戒的发展。② 对于2012年版《药品ADR／事件报告表》减少ADR事件分析项，笔者认为并不合理，从实际操作来看，这5条分析原则是非常重要的依据，减少分析项可能不利于因果关系的判断，建议给予补充。③ 条目的判定可能不及积分判定更准确客观，期望能在今后的因果关系判定研究中，结合法国的APS评分法进行更规范化，开发研究可操作性更强的ADR因果判定综合方法。可以在颁布之前确定ADR判断的方法，或者进行判定方法的研究，用不同的判定方法及计算敏感性及一致性，确定基本标准的判断方法。④ 根据I—IV期的临床试验特征，特别是对I期的AE反应的判断有异于其他各期，应该在今后的研究中给予关注和考虑。在确定总的原则的基础上，对各期进行具体化的说明。⑤ ADR判定不是一个一蹴而就的事情，有的甚至需要观察多年，从实际临床试验的角度出发，可以更严谨的制定判定标准，可以把上市前和上市后有机的结合起来，形成安全性评价的药物警戒监测体系，准确评价药物的安全性。