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BRAF V600E突变是BRAF癌基因中最常见的突变，并可在多个肿瘤类型中出现——引起BRAF异常激活，造成异常的细胞增殖、侵袭和扩散。在转移性结直肠癌（mCRC）中，BRAF V600E突变的发生率~10%，与预后不良相关。然而，单独使用BRAF抑制剂在mCRC患者中的临床活性并不理想。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路适应性反馈再激活环的发现——BRAF受到抑制时，可维持MAPK的激活——使得BRAF抑制剂和阻断MAPK信号通路中上游各种节点（MEK和EGFR抑制剂）的联合成为治疗标准 （下图） 。近期有数据表明，将BRAF和MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合，能有效抑制MAPK通路，同时上调免疫应答。近期Nature Medicine发表一项研究，报道了第一个评估免疫检查点抑制剂+BRAF抑制剂+MEK抑制剂用于BRAF突变mCRC的临床研究，以评估是否可获益。

图：MAPK信号通路适应性反馈再激活环，提示相应的靶向治疗策略

近年来，BRAF突变型mCRC治疗领域中最重要的进展是III期BEACON研究，证明了在既往接受过治疗的BRAF V600E mCRC患者中，encorafenib（BRAF抑制剂）联合西妥昔单抗（EGFR抑制剂）优于化疗。值得注意的是，BEACON研究还显示，与BRAF抑制剂+EGFR抑制剂相比，再联合MEK抑制剂虽然提高了ORR，却没有提高生存率。因此，encorafenib+西妥昔单抗获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准成为标准方案，ORR为19.5%，中位PFS和OS分别为4.3和9.3个月 （下图） 。然而，尽管有所改善，PFS和OS仍然不理想，这强调了这一人群持续未满足的医疗需求。

图：BEACON研究主要结果（JCO. 2021; 39:273-284）

临床前模型表明，MAPK抑制（使用BRAF、MEK或ERK抑制剂）与免疫药物的联合使用，可以增强对BRAF突变型肿瘤的疗效。然而，一项评估MEK抑制剂cobimetinib联合阿替利珠单抗的III期试验没有达到主要终点——尽管可能与纳入了难治性mCRC患者，存在潜在的免疫耗竭，没有通过RAS/BRAF突变状态进行选择，以及由于适应性反馈从而使单一MEK抑制无法维持MAPK通路抑制等有关。

近期Nature Medicine报道的临床试验包含了37例BRAF V600E mCRC患者，接受dabrafenib（BRAF抑制剂）、trametinib（MEK抑制剂）和spartalizumab （注：诺华公司的PD-1抑制剂） 治疗。整体人群中，ORR、PFS和OS分别为24.3%、4.3个月和13.6个月，疾病控制率（DCR）为70.3%。在先前接受过免疫治疗或BRAF抑制剂的5例患者中，也观察到了临床活性。单细胞RNA测序分析显示了两个值得注意的发现：首先，对治疗有应答的患者，表现出免疫细胞程序的诱导，包括：干扰素反应、抗原处理和趋化因子活化基因的参与，以及肿瘤细胞的显著耗竭和T细胞丰度的增加。第二个关键发现是，应答者实现了更深程度的MAPK抑制。总体来说，这些发现强调了BRAF/MAPK通路和免疫反应之间的重要相关性。

图：dabrafenib + trametinib + spartalizumab在BRAF V600E mCRC患者中的疗效（Nat Med. 2023; doi: 10.1038/s41591-022-02181-8）

该研究显示，将spartalizumab联合到BRAF抑制剂组合中治疗BRAF V600E mCRC的获益，这是建立在先前的生物学证据基础上，提示免疫检查点抑制剂对该人群的潜在益处。事实上，共识分子亚型（CMS）将68%的BRAF突变CRC归类为CMS1——一种富含微卫星不稳定性（MSI）的亚型，此类肿瘤的潜在生物学特征可能使它们更容易对免疫检查点抑制剂组合产生反应。先前的一项研究表明，无论BRAF突变状态如何，MSI mCRC对免疫检查点抑制具有深度和持久的反应。然而，在微卫星稳定型mCRC患者中，无论CMS亚型如何，免疫检查点抑制剂单药或联合其他药物的结果都令人失望。在Nature Medicine的这项研究中，大多数患者（32/37）具有微卫星稳定型的mCRC。因此，他们的结果至关重要。结果显示，在BRAF突变mCRC患者中，无论MSI状态如何，通过抑制MAPK通路可增加T细胞浸润和免疫基因激活，从而增强免疫反应，并且在现有方案中联合免疫检查点抑制剂可以改善临床结果。

通过转化分析，研究者还描述了MAPK和WNT途径之间的相互关系，这些通路可参与调节BRAF/EGFR抑制剂的抗肿瘤活性。单臂I/II期SWOG-2107（NCT04017650）研究的初步结果支持了这些前期发现。该试验包含BRAF突变、微卫星稳定的mCRC患者，给与encorafenb+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗，其临床活性具有前景，ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为50%、96%、7.4和15.1个月，相关分析尚未正式发表，但提示了MAPK抑制产生的免疫调节。

总的来说，上述提到的试验结果提示MAPK信号通路和mCRC中免疫系统激活之间的相互关系，如果在更大的患者队列中得到验证，或可得到比BEACON研究中更好的治疗应答。BEACON研究为探索基于BRAF抑制剂与其他药物的组合打开了一扇机会之窗 ：BRAF和EGFR抑制剂与免疫治疗、细胞周期（抗WEE1）抑制剂、血管新生（抗VEGF）抑制剂或标准化疗的组合或有前景。在V600E突变之外更好地了解BRAF肿瘤的生物学特征，将为更有效的改善BRAF抑制开辟新的道路。

参考文献

Seeking therapeutic synergy in BRAF mutant colorectal cancer. Nat Med. doi: 10.1038/s41591-022-02192-5.

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