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药物共晶的筛选制备及溶解行为研究进展

Research Progress in Screening, Preparation and Dissolution of Pharmaceutical Cocrystal

乔 宁1,2，陈 旸1,2，魏颖娜1,2，张 浩1

(1. 华北理工大学材料科学与工程学院，河北唐山 063210；2. 河北省无机非金属材料重点实验室，河北唐山 063210)

摘要：药物共晶是改善难溶性药物理化性质的一种有效方法，对药物共晶溶解行为的研究是目前药物共晶研究领域的一个研究热点。本文综述了近年来药物共晶筛选、制备及溶解研究的新进展，重点论述了关于药物共晶溶解的研究方法及研究成果，包括共晶的溶解度、特性溶出速率测量，介绍了一种新型的特性溶出速率测试方法(表面溶解紫外成像测试系统)；关于溶解理论研究，介绍了共晶的理论溶解度及共晶的热力学稳定溶解度的计算方法，共晶溶解过程中的溶液介导相转变现象(SMPT)的产生及抑制该现象的相关研究。

关键词：药物共晶；平衡溶解度；特性溶出速率；溶液介导相转变；综述

以下为文章节选

药物共晶是近几十年来兴起的一种新型药物制剂固体形态。关于药物共晶的定义有很多种，其中Aakeröy 提出的较严格的一个定义为[1] ：药物共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceutica lingredient，API) 和共晶形成物( 也叫共晶配体，cocrystal former，CCF) 以固定的化学计量比在非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API 和CCF在室温下均为固体。药物共晶的最大应用价值在于它可以在不改变药物分子结构的同时改善其理化性质。尤其生物药剂学分类系统(BCS) Ⅱ类药物( 即具有低溶解性、高渗透性特点的药物，其较低的溶解性是制约生物利用度的一大缺点) 通过制备共晶，可提高溶出速率、改善溶解程度，从而提高其体内吸收及生物利用度，促进该类药物的开发应用[2—4]。所以对药物共晶溶解行为的研究是考察共晶理化性质的一个重要方面。早期关于药物共晶的研究主要集中在共晶筛选、共晶制备方法、共晶表征等方面，已有多篇文献对以上内容进行总结论述[5—11]。目前对于共晶溶解过程尚没有较深入的研究，本文简要介绍近年来共晶筛选与制备的新方法，并重点论述关于共晶溶解行为的研究新进展。

1 共晶筛选与制备

1.1 共晶筛选

药物共晶筛选方法很多，通常使用的方法为高通量结晶技术，该方法能够使多个共晶组分、多种制备方法和多种结晶条件平行进行，是一种效率较高的共晶筛选方法[12]。Kojima 等将原位拉曼光谱法与高通量技术相结合，对吲哚美辛与48 种共晶形成物能否生成共晶进行了高效筛选[13]。其他一些以实验为基础的共晶筛选新方法：如Padrela 等采用超临界流体增强喷雾技术进行共晶筛选，成功合成了吲哚美辛- 糖精等药物共晶[14] ；又如Lin 等将便携式光纤拉曼光谱仪应用到共晶的快速筛选中，对研磨法制备吲哚美辛- 糖精共晶的过程进行快速表征[15]。近年来，研究人员将理论预测共晶形成的方法应用到共晶筛选中，例如通过比较API与CCF 两者的pKa 差值、计算目标共晶的晶格能、根据Hansen 溶解参数计算共晶组分间相容性等理论方法预测共晶生成的可能性[16—18]。通过理论计算的方法预测共晶形成与实验相结合能够更高效地完成共晶筛选。

1.2 共晶制备

共晶的制备方法主要有固态法和溶液法。研磨法是不同固体形态之间互变的常用手段。固态研磨法包括干法研磨和湿法研磨。干法研磨的过程中不使用溶剂，适用于此法的共晶组分应满足固态时有较强蒸汽压的条件。据文献报道，已有多种药物共晶通过干法研磨制得[19—21]。湿法研磨是向反应物中滴加少量溶剂，以增大反应物分子的取向和构型自由度，增大共晶生成的几率，并对共晶多晶型具有一定调控作用[22—23]。固态研磨法无需溶剂或只需要极少量溶剂，很少有副产物产生，是一种绿色环保的共晶制备方法；但只有溶液法才能制备出符合单晶X 射线衍射检测要求的晶体。目前研究的大部分药物共晶是通过溶液法制备的。溶液法又包括溶剂蒸发、反应结晶、降温析晶以及熔融结晶等方法[24—29]。只有当API 和CCF 在溶剂中的溶解度相当时，才可以采用简单的溶剂蒸发法制备共晶，而当API 和CCF 在溶剂中的溶解度差异较大时，则不能采用溶剂蒸发法，因为此时存在一种共晶组分单独析出的可能性。Rodríguez-Horned 等依据同离子效应，对溶液结晶法进行改进：即选择对API 和CCF 的溶解情况差异大的溶剂，在反应初期不按共晶生成的化学计量比投料。首先配制在该溶剂中具有较大溶解度的共晶组分的饱和或近饱和溶液，然

后向该溶液中加入另一共晶组分，两组分通过非共价键结合，共晶逐渐生成，当共晶浓度达到饱和时，共晶产物析出[12]。这种共晶制备方法叫做反应结晶法，虽然该方法可以制备出溶解度差异较大的两组分的共晶，但该法在反应物用量、溶剂选择等方面不易控制，且反应产物一般不是纯药物共晶。Aher 等研究表明，在溶液法的基础上，采用超声辅助的办法可以诱导共晶成核，抑制反应物单体成核，从而得到纯净的药物共晶产物[30]。

2 共晶溶解行为研究

制备药物共晶的一个重要目的是改善难溶性药物的溶解度，所以对药物共晶溶解性质的研究是考察共晶理化性质的一个重要研究方面。

2.1 溶解度测量

传统的测量药物共晶溶解度的方法是测量API的平衡溶解度(equilibrium solubility)，或称为表观溶解度(apparent solubility)，即对共晶溶解终点平衡状态的浓度进行检测。这个方法也叫做粉体溶解度(powder dissolution) 测量法，该法中影响溶解度的因素有：颗粒尺度、溶解温度、溶解时间、溶剂种类等。目前发表的关于共晶溶解度方面的试验研究多采用此种溶解度测量方法[31—32]。例如，考察不同CCF 对共晶溶解度的影响时，Childs 等测量了盐酸氟西汀- 苯甲酸、盐酸氟西汀- 丁二酸、盐酸氟西汀- 反丁烯二酸3 种共晶的溶解度[33]。结果表明，在20 ℃水中，盐酸氟西汀- 反丁烯二酸共晶既具有较好的稳定性又具有较高的平衡溶解度，其溶解剩余固体经粉末X 射线衍射鉴定证实仍保持有共晶结构，该共晶的平衡溶解度比盐酸氟西汀的平衡溶解度高约30％。为考察缓冲液浓度对共晶溶解度的影响，Basavoju 等采用粉末溶解度法测定了吲哚美辛-

糖精共晶在pH 7.4 磷酸盐缓冲液中的溶解度，当磷酸盐缓冲液浓度从60 mmol/L 增大到200 mmol/L时，吲哚美辛- 糖精共晶溶解度急剧上升且稳定保持在较高溶解度水平，比γ- 型吲哚美辛的溶解度高50 多倍[24]。Lee 等测量了摩尔比为1 ∶ 1 的对乙酰氨基酚- 茶碱共晶在37 ℃水中经历72 h 溶解所达到的平衡溶解度[34]。Lee 等同时测量了饱和溶液中共晶两组分的浓度并计算了其摩尔比。结果表明，在平衡溶解状态下，对乙酰氨基酚与茶碱的摩尔比为1.17 ∶ 1，这一比例说明在平衡溶解状态下，有茶碱从溶液中析出，导致对乙酰氨基酚与茶碱在平

衡状态下的溶解度比例偏离其在共晶中1 ∶ 1 的最初比例。差示扫描量热(DSC) 与热重分析(TGA)对溶解剩余固体的分析证实了茶碱是以水合物的形式析出。然而在溶解开始的首个小时内，此共晶两组分在溶液中的浓度维持在1 ∶ 1 的比例，这说明短时间内没有茶碱固体析出，而共晶在此期间较高的溶解度会对共晶的特性溶出速率( intrinsic dissolution rate，IDR) 起到关键影响。

2.2 特性溶出速率

IDR是衡量API 在恒定温度下溶解速率的参数，可以定义为固体药物在单位时间内从单位表面积上溶出的量。IDR 是药物固有的物理特性，不受制剂形式影响，但受溶剂的pH 值、离子强度等的影响。与粉末法测定的共晶溶解度相比，IDR 更接近固体口服制剂在人体内溶出的情况。尤其药物共晶研究中所涉及的API 主要是一些BCS Ⅱ类药物，所以测量其IDR 对预测体内溶出情况及生物利用度具有重要参考价值。

2.3 溶解行为理论方面的研究

目前已发表的关于药物共晶溶解行为方面的报道主要关注于药物共晶的溶解度与IDR 测量，而关于共晶溶解理论的研究不太多。美国密歇根大学的Rodríguez-Hornedo 课题组在溶解理论方面做了相关研究。他们提出的共晶理论溶解度计算公式被广泛应用于共晶溶解度研究中[40]。根据共晶溶解化学平衡，推导得到共晶AαBβ 在纯溶剂中的固有溶解度(intrinsic solubility) 计算式( 式① )。式中，Ksp 是共晶的溶度积；α、β 分别表示共晶AαBβ 分子中两组分A 与B 的化学计量比。式①适用于共晶两组分API 和CCF 在溶剂中均为非电离状态的情况。

2.4 溶解过程中相转变的研究

药物共晶虽然具有较高的溶解度，但其在溶解过程中存在API 单独析晶的现象，该现象被称为溶液介导相转变(solution mediate phase transition，SMPT) [41—43]。这是因为共晶溶解后，共晶结构单元以API-CCF 结合体的形式溶于溶剂中，这种结合体可以分离成游离的API 分子与CCF 分子，结合体与单体分子之间存在一个结合分离平衡。溶液中API 的总浓度为API-CCF 结合体浓度与游离API的浓度之和。当API 总浓度过饱和时就会有API 固体从溶液中析出，这一现象损害了共晶改善药物溶解度的优势。关于如何抑制共晶SMPT，这方面的研究较少，且没有统一观点。

3 展望

药物共晶作为改善药物理化性质的新方法，尤其因其可改善BCS Ⅱ类药物的溶解行为，得到越来越多的关注和应用。深入研究共晶的溶解过程，仍然是未来药物共晶研究领域中的热点。关于共晶溶解过程的研究包括共晶改善API 溶解度的机制、提高共晶在溶液中的稳定性、抑制SMPT 现象等。掌握提升共晶溶解稳定性的方法，维持共晶改善溶解度的优势，能促进药物共晶的工业化发展及应用。

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