说到肿瘤临床研究，就不得不说临床试验终点（End Point），比如大家熟知的 OS、PFS、ORR 还有 DFS、TTP、TTF……不同的终点服务于不同的研究目的。

在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小，如以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的 ORR。在随后的数十年中，人们逐渐认识到有效的研究应该评价药物是否让患者得到临床获益，如生存期延长、症状改善、生活质量提高等。

OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。

最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。

缺点也是有的，大型试验随访期较长。临床试验中常常会用到 5 年生存率，即——某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存五年以上的患者比例。

肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。因此以 5 年为节点，这是有一定科学性的。

缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，在单臂试验中进行评价。

ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义，评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤），不包括疾病稳定——肿瘤缩小是直接疗效，疾病稳定是疾病的自然进程。

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。

与 OS 相比，增加了「发生恶化」这一节点，而「发生恶化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效/风险。

而正因为增加了「发生恶化」这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。

PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与 OS 有更好的相关性。然而，如果评估 PFS 的过程中，发现大部分患者不是死于肿瘤，而是其他疾病，这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的另一个评估指标——TTP。

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展的时间。

TTP 主要记录疾病「恶化」，不包括「死亡」，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。此外，如果多重治疗，存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。

TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。

存在的问题就是，如果受试者在恶化前就已经死亡，那么一定观察不到他的 TTP，这时记录的 TTP 是不完整的，统计学上叫做 censoring（删失），这对于缺失数据的处理和数据的截止时间决定比较困难。

此外，由于多数临床试验不是双盲设计，这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。而患者的随访存在难度：需要确定所有部位的病变，随访时间和间隔不同，TTP 就会存在差异，而多大的差异才能决定临床意义难以确定。

可见，TTP 在预测临床获益差于 PFS，存在多个问题，而且还也需要对「进展」进行明确的定义和评估。

定义为：从随机化开始至疾病复发或（因任何原因）死亡之间的时间。

DFS 最常用于根治性手术或放疗后的辅助治疗的研究，目前作为是乳腺癌辅助性激素治疗、结肠癌辅助治疗以及乳腺癌的辅助化疗的主要审批基础。

疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。

由于不单单展现药物疗效，因而不建议用于疗效确认性试验。

TTF 的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。

来源：肿瘤时间

不错，学习了，谢谢！

回复 2楼：

临床

不错还有TFS等

-

OS, PFS, DFS, CR, PR, SD, ORR, DCR, DoR, TTP, TTF, AE分级

药物最重要的两个属性是安全和有效，而这两点要需要临床试验来证明。

安全性考察的指标差不多，但是“有效”的定义却随适应症的不同有很大区别，比如降糖药看糖化血红蛋白(HbA1c)，湿疹要看湿疹面积及严重程度指数（EASI），新冠疫苗要看保护力等。

下面是在肿瘤临床试验的结果中经常能看到的词：

：即患者从入组到（任何原因导致）死亡的时间，也被认为是对患者最有用的一个指标。中国古话说的好“好似不如赖活着”。对于临床研究者来说，这一终点也比较容易记录，“缺点”是对于疗效太好的药物，随访时间太长了...肿瘤患者经过治疗后，80%的复发和转移发生在3年内，还有10%发生在5年，所以5年是个坎...

：即患者从入组到疾病（在任何方面）进展或（任何原因导致）死亡的时间。跟OS比多了“疾病进展”个评估项，所以PFS要比OS短。

：为患者从入组到疾病复发或（任何原因导致）死亡的时间。主要用在根治外科手术或放疗后辅助疗法的试验上（小编：这点应该是跟PFS最大的区别）。

：靶病灶完全消失，无新病灶产生，并持续4周以上。这是每一个做药人的终极梦想：治愈。

：靶病灶最大径之和减少30%以上，并持续4周以上。

：靶病灶最大径之和变化在20%以内，增加或减少都算稳定。

：靶病灶最大径之和增加20%以上，或是出现新的病灶。

：CR+PR

：CR+PR+SD

：第一次评估为CR或PR开始，到一次评估为PD或（任何原因导致）死亡的时间。

：从患者入组到疾病（在任一方面）进展的时间。跟PFS相比少了对死亡的记录，主要考察肿瘤的活动。如果患者在肿瘤恶化前死亡，那么记录是不完整的，数据上可能要修改...

：从患者入组到退出临床试验的时间，退出原因可能是疾病进展，患者死亡，不良事件，或是患者单纯不高兴了，想退出，都行。。。

的分级（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）：

轻度；无症状或轻微症状；只能临床或诊断所见；无需治疗。

中度；需微小、局部、非侵入性治疗；年龄相关的器具性日常生活活动（ADL， Activities of Daily Living）受限。

严重或医学上显著但不会立即威胁生命；可导致住院或延长住院；致残；自理性日常生活活动受限。

威胁生命；需紧急治疗。

与AE相关的死亡。

一般肿瘤试验会考察三级及以上的AE，某国内原创细胞治疗产品的有效性非常喜人，但是有几个五级的AE，嗯...其实总体获益大于风险啊...

这些终点可能不像血压、血细胞计数等那些经过充分验证的指标，但也可合理预测临床获益。临床试验需确证某药物的实际临床获益，才能获得国家食品药品监督管理局的批准。如果不能，则不得上市或需撤出市场。

可以这么说，支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标，临床的获益决定了能不能获批。

让我们一起来看看常用的 OS、PFS、DFS、TTP、TTF、ORR 都有什么区别以及优缺点。

定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间

被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，

最大的优点是记录方便，无论是院内还是院外，确定患者死亡的日期基本上没有困难。如果研究结果显示生存有小幅度提高，就可认为是有意义的直接临床获益证据。

缺点也是有的，大型试验随访期较长，所以在

肿瘤患者治疗后，一部分复发转移、一部分死亡，一部分生存。80% 复发转移常发生在根治术后 3 年内，10% 左右发生在 5 年内，5 年后再次复发概率很低。所以以 5 年为节点，这是有一定科学性的。当然，也有用三年生存率和十年生存率表示疗效的。

除了 OS 外，其余的终点都是要基于肿瘤测量的。不同的肿瘤试验，肿瘤测量的精确性有较大差异，这就要求研究者充分评估获益和偏倚。

定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。

缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。ORR 是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，在单臂试验中进行评价。

ORR 的缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义，评估内容包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤），不包括疾病稳定——肿瘤缩小是直接疗效，疾病稳定是疾病的自然进程。

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间

与 OS 相比，增加了「发生恶化」这一节点，而「发生恶化」往往早于死亡，所以 PFS 常常短于 OS，却也能在 OS 之前被评价，因而随访时间短一些。PFS 的改善包括了「未恶化」和「未死亡」，即间接和直接地反映了临床获益，它取决于新治疗与现治疗的疗效/风险。

而正因为增加了「发生恶化」这一节点，而不同肿瘤进展的定义不同，不同研究在判断肿瘤进展时容易产生偏倚。因此，在临床试验设计中，「肿瘤进展」的标准必须要进行明确的定义，还包括 PFS 的评估、观察、分析方法，随访和影像学评价必须是均衡的，最好有一个由影像学专家和临床专家组成的处于盲态的独立裁定小组进行。

PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与 OS 有更好的相关性。然而，如果评估 PFS 的过程中，发现大部分患者不是死于肿瘤，而是其他疾病，这时势必 PFS 会有很大偏倚。此时就不得不说与 PFS 类似的

定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（进展前）死亡之间的时间

TTP 主要记录疾病「恶化」，不包括「死亡」，考虑的是肿瘤活性，因而当多数死亡事件与肿瘤无关，TTP 是一个可被接受的终点。此外，如果多重治疗，存在交叉疗效——TTP 的差异不会被第二种治疗所掩盖。

TTP 与 PFS 一样，评估所需样本量小，随访时间短于 OS。

此外，由于多数临床试验不是双盲设计，这就会将偏倚引入 TTP 的决策中。而患者的随访存在难度：需要确定所有部位的病变，随访时间和间隔不同，TTP 就会存在差异，而多大的差异才能决定临床意义难以确定。

可见，TTP 在预测临床获益差于 PFS，存在多个问题，而且还也需要对「进展」进行明确的定义和评估。

疾病复发就需要认真的随访，而记录同样比较困难，且肿瘤患者常有合并症容易干扰 DFS 的判断。当患者死于院外时，没有预先记录肿瘤进展情况，此时又往往不能尸检，无法确定复发情况。

定义为：由随机化开始至「退出试验」，退出原因可能是患者拒绝、疾病进展、患者死亡、不良事件等。

由于不单单展现药物疗效，因而不建议用于疗效确认性试验。TTF 的本质是一具有综合特性的指标，所以，可造成为了达到毒性的降低，而潜在影响了预期疗效的产生。

编辑： 张莹

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原标题：必须收藏 | 一文看懂肺癌临床试验常用指标

抗肿瘤药物的研发与应用，是当今生物医药科学的一个迅速发展的领域。例如新闻推送、研究报告、患者招募信息等等，每天有海量信息在各类媒体上传播。如何解读这些资讯，迅速把握最新趋势？咱们先定一个小目标：了解肺癌临床试验中常用的指标（endpoint）的含义和解读。注：干货很多，文章较长，不过您看懂后，也许就能独立看懂很多研究！您也可以跳到最后先看总结哦。

1、为什么有那么多试验指标

临床试验指标有很多, 常见的疗效指标就有 OS, PFS, DOR, ORR, DCR 等等 (别急，我们待会儿一个个解释)，一堆字母缩写。为什么会有那么多指标呢？盲人摸象的故事大家都知道：摸到象牙的觉得大象长得像大萝卜；摸到腿的认为大象像柱子；摸到耳朵的说大象像蒲扇 … …这个故事讲得是看事物不能片面。反之，如果综合几个人的描述，就有了对大象性形象一个比较全面的了解。药物研发的过程远比摸象还要复杂，目前还没有一个万全的单一评价指标。

为了综合评价试验药物的风险和获益，通常一个试验会观察多个类型的指标：衡量疗效（efficacy）的、度量安全性（safety）的、以及评价生存质量（quality of life）的指标等等等等。好比品菜，我们还讲究色、香、味的标准，要达到色香味俱全可就不容易了。类似的，对药物的评价也是多维度的，是否能延长患者的生存期，能否迅速缓解患者症状，患者显效后能平均维持多久，是否能改善患者的生存质量，毒性是否在可控范围内等等。不同指标从不同侧面反映了药物的特性。

试验指标虽然很多，根据研究的目的以及具体情况，每个试验通常都会选择一个特定指标作为主要指标（primary endpoint）某些重要参考指标作为次要指标（secondary endpoint），还有可能有一些探索性的指标。由于样本量、观测时间等是基于主要指标的需求确定的，所以主要指标的结果具有最高的可信度，也是判断试验成败的最关键因素；次要指标一般用于提供支持性的数据；探索性指标就更是仅供参考了。

新药研发中大量试验以研究疗效为主要目的，通常选择某一疗效指标为主要指标，其他的相关疗效指标和安全指标则作为次要指标。今天就想给大家简要介绍一下肺癌试验常用的主要或次要疗效指标。

2、常见的疗效指标有哪些

‐总生存期（Overall Survival， OS）：总生存期常被用于大型随机试验的首要指标。它的测量很直观，是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间。由于OS直接体现了患者的生存获益，并且可以被准确测量，一直被认为是衡量疗效的金标准。

然而金无足赤，这个指标也有其局限性。OS需要的观测时间通常很长，又容易受后续治疗的影响，在一些情况下并不适宜作为主要指标。例如，对于研究早期辅助化疗方案的试验，由于患者的一般生存期可以达到数年，辅助化疗后可能接受了多线程的其它治疗，这些都对患者的OS有影响。在这种情况下，想直接从试验中判断研究药物是否延长了OS就比较困难了。

另外，在患者入组年纪较大或患者身体综合状况较差的情况下，患者的肿瘤治疗情况有可能比较理想，但患者有死于其他疾病的高风险，这也会对OS有一定影响。所以有的研究可以看到肿瘤相关生存率（Cancer Specific Survival）这一指标，只考虑了肿瘤导致的死亡。不过需要注意的是，由于药物的副作用、肿瘤的并发症等问题，有些患者虽然是死于肿瘤之外的其他疾病，但这种疾病与药物与肿瘤进展的关联有的时候很难理清。

总归来说，活得久是硬道理！条件允许的情况下，研究设计一般以OS为第一选择。为了加快药物研发的进程，让更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下也认可OS的一些替代指标作为注册临床试验的主要指标，包括客观缓解率、无进展生存期等。

‐客观缓解率（Objective Response Rate， ORR）：客观缓解率，也叫客观反应率，是通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果的重要指标。客观缓解率的测量方法比较复杂，在患者用药前，需要通过CT、MRI等影像学技术对肿瘤进行评估，用药后，一般每隔6-8周，还要用相同方法再次评估，直至疾病进展。对比用药前的情况，每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准 （ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST ）[1]判断肿瘤是否缓解。简单来说，是根据肿瘤缩小量来判断缓解程度，级别包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定 （SD）或疾病进展（PD）。举个例子，如果所有靶病灶都消失了，则判断为完全缓解。通常在临床试验中，一个患者会有多次评价，最好的那次定义为最佳疗效（Best Overall Response）。ORR就是最佳疗效达到完全或部分缓解的患者的比例。还有一个相关的概念，疾病控制率（Disease Control Rate，DCR）指的是最佳疗效达到完全缓解、部分缓解或疾病控制的那部分患者的比例。

肿瘤缓解对于患者来说其实非常的重要，特定情况下急需肿瘤的缩小，例如肿瘤引起的呼吸功能障碍，术前新辅助化疗等等，这个时候就应该尽可能选择ORR高的治疗方式，而获得远期的生存获益。ORR常作为较小规模的随机试验，或单臂试验的主要研究终点，在大型随机试验中也是一个重要的次要指标。另外，ORR也是常用的支持FDA快速审批的指标。去年底，FDA批准了靶向药物奥西替尼（Osimertinib，AZD9291）用于治疗EGFR TKI治疗失败后， EGFR T790M 突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。这个快速审批（accelerated approval）主要基于两个较小规模的以ORR为主要指标的二期试验Aura extension 和 Aura2的数据。之所以能获得快速审批，是和患者的需求、明确的靶点、以及对比历史数据明显的获益分不开的。

‐无进展生存期 （Progression Free Survival，PFS）：无进展生存期是OS的一个常用替代指标。无进展生存期指的是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。 PFS相对于OS优势在于， 所需样本量较小，观测时间较短，并且不受疾病进展后的后续治疗影响。然而PFS的测量，却和ORR一样，是基于复杂的影像学评估，来判断患者疾病是否进展。然而不同于ORR体现肿瘤的缩小，PFS度量的疗效更多体现在延缓疾病进展时间上。与PFS类似的指标还有，疾病进展时间（Time to Progression， TTP）定义为从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间；治疗失败时间 （TTF，Time to Treatment Failure）则计算从随机分组到患者因任何原因（疾病进展、死亡、毒性不耐受、拒绝治疗等等）退出治疗的时间。

PFS 近十年来，越来越被广泛地作为研究的主要指标使用。前面提到的奥西替尼，在获得快速审批后也有几个大型确证性试验在展开，其中Aura3试验在今年7月被宣布为阳性，具体数据估计会在今年晚些时候公布。而该试验也是以PFS为主要研究指标的。

PFS、ORR等替代指标的使用一方面体现了患者对新治疗手段的紧迫性需求，另一方面也体现了治疗领域的进步，随着生存期的延长，OS越来越难以观测。值得注意的是，替代指标毕竟不是直接的临床获益指标，历史上是有过通过替代指标获批，但上市后被撤销适应症的先例。总之，替代指标的使用必须事先确立该替代指标和肿瘤以及治疗的相关性并对临床指标具有预测性。

‐缓解持续时间（Duration of Overall Response，DOR）：缓解持续时间是指患者首次达到CR或PR到疾病进展的时间。DoR也是常用的次要疗效指标之一，它从缓解持续的时间这个角度评价疗效。DOR是近年间逐渐热起来的一个评估指标。在一些研究中患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著，但DOR却十分的理想。这显示了对于治疗有效的那部分患者，这个药物可以维持较长时间的疗效。需要注意的是，DOR的延长会对OS及PFS的评估有影响，也就是说，一部分疗效特别好的患者，拉长了整体人群的PFS或OS。而疗效比较差的那部分患者成了陪跑，很可能对比标准治疗并没有获益。对于这类药物，筛选优势人群就变得非常重要。近年来大热的免疫治疗面临的一大课题，就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来，也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式。

不同的试验，会根据药物特性、适应症、人群、可行性等等，选择不同的指标为主要指标和次要指标。以上是一些比较常见的疗效指标，研究者们也一直在探索新的指标，以适应随着新药、新机制而出现的复杂新情况。

3、如何解读疗效指标

在初步了解了各指标的定义后，接下来简单聊一下如何解读与各指标相关的统计量，通常一个指标会有多个分析多个统计量。我们以Checkmate-057为例说明。这是一个针对二线非鳞非小细胞肺癌患者的纳武单抗（Nivolumab）的试验，该研究以OS为首要指标，次要疗效指标包括了PFS、ORR等。

先看主要指标OS，这是一个时间相关的指标（PFS、TTP和DoR等也属于时间相关的指标）。对于这类指标，常用的统计量有：风险比（Hazard Ratio, HR）、中位生存期（Median Survival）、一年生存率、两年生存率等等。Checkmate-057试验显示了，纳武单抗组的OS显著长于对照组多西他赛组的OS。

那么应该怎么分析这些数据呢，首先要看本研究的风险比！当OS相关的HR小于1时，表示试验组相比对照组风险小，HR大于1时，表示试验组相对风险大。HR值越小于1，表示试验组对比对照组的总体生存优势越明显。这里纳武单抗组相对多西他赛组的HR 为0.73，表示纳武单抗组的相对死亡风险低了27%。另外该HR对应的p值为0.002，达到了统计学意义显著。所谓的p值，是一个统计学上的概念，越小的p值说明这种可能性越小，数据越支持我们的结论，即试验药和对照药存在差异。一句话，HR反映的是疗效差异，数字越小，试验组相对对照组越好，而p值体现的是数据所代表的证据力度，越小越有说服力。有时候HR的估计值可能会远小于1，但p值却不显著（一般p

风险比说的是两组相对的疗效获益，为了更直观理解疗效获益，研究者还会看中位总生存期（median OS）。纳武单抗组的中位总生存期达到了12.2个月，而多西他赛组的中位总生存期为9.4个月。简单来说，中位生存期是一个中间数，有一半患者的生存时间长于中位生存期，一半患者的生存时间短于中位生存期。中位生存时间体现了某种意义上的“平均”获益。由于临床研究中总有个别效果特别好与不好的案例发生，由其研究观测时间非常有限，疗效特别好的患者可能都观测不到准确的生存期，比起平均数，统计上认为中位数是更合适的度量指标。其实就是大家总觉得统计数据中的平均收入与现实不符，因为大家想象不到首富们的财富会有多么大的体量，平均数就被他们带得水涨船高了。如果不希望“被平均”，按照收入大小顺序排好后中间那个数（中位数）更体现了中等收入水平，具备更好的参考性。

除了中位生存期，试验报告中还提到了一年生存率，表示生存超过一年的患者比例。纳武单抗组的一年生存率达到51%, 高于多西他赛组为 39%。

对次要指标PFS的分析与OS类似，也有HR, 中位PFS, 一年无进展生存率等统计量。 在checkmate-057中，PFS的HR 为0.92，纳武单抗组的中位无进展生存期为 2.3个月，而多西他赛组的为4.2个月 （你没看错，纳武单抗组的比较短，为什么会出现和风险比结论不一致的情况？且听下回分解。再强调一次，主要看HR）。一年无进展生存率分别为纳武单抗组19%和多西他赛组8%。

客观缓解率比较直观，比例越高越好。纳武单抗组的ORR为19%，高于多西他赛组的12%。中位缓解持续时间纳武单抗组为17.2个月而多西他赛组为5.6个月。

在这个例子中，纳武单抗在主要研究终点上体现了显著的优效，这是一个成功的研究。重要的次要指标上也显示出了获益的趋势。结论是纳武单抗对比多西他赛显示出了显著的生存获益。

最后，想跟大家说明一点，在试验中无论哪个指标，哪个统计量，都是针对一组患者而言的，表述的是药物在该人群上的效果。对个人有一定的参考意义，但是，由于每个患者的特征各不相同，不能简单粗暴地把结果直接套在个人身上进行解读。上述例子中，虽然多西他赛组的中位生存期为9.4个月，你们可能没有注意到，仍然有部分患者的生存达到了18个月，甚至24个月以上！

总结一下新单词：

OS：总生存期，直接体现患者的生存获益，是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间。

ORR：客观缓解率，通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果，指的是最佳疗效达到完全缓解或部分缓解的患者的比例。

DCR： 疾病控制率，指的是最佳疗效达到完全缓解 、部分缓解或疾病控制 的那部分患者的比例。

PFS：无进展生存期， 是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。

DOR：是指患者首次达到完全缓解或部分缓解到疾病进展的时间。

TTP：疾病进展时间，从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间。

参考文献

[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan;45(2):228-47. Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247.

[2] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39.

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原标题：什么是PFS、OS、ORR？怎样比较药物疗效？如何选择最优治疗方案？

前 言

近年来，随着越来越多免疫靶向药物的获批，为大家带来了更多的希望。诸多药物和方案如何选择，给很多患者和家属带来了难题，这么多同一类型的药物和治疗方案，哪款疗效更好？选哪个才能最大可能地受益？别担心，药物疗效评价都有专门的评价指标，如中位总生存期（mOS）、中位无进展生存期(mPFS)、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）等！这些医学专有名词虽然看着很高深，但理解起来也是很简单的！今天，我们就来带大家了解一下抗癌药物常用的疗效评价指标，帮助大家更好地了解药物的疗效！

专业术语：临床上是指患者从随机化到患者因任何原因死亡的时间。

通俗说法：就是患者通过治疗后活了多久。

OS越长意味着患者活得越久，这是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。一般临床上以中位OS（Median OS）来表示，即50%的患者达到的生存时间。

所以，可以通过OS数据来判断各种药物或方案能给患者带来多长的生存期，可以选择更优的治疗方案。

学术定义：PFS临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。

通俗说法：就是患者通过治疗后，疾病没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。

一般临床上也以中位PFS（Median PFS）来表示，即50%的患者达到的无进展生存时间。

学术定义：肿瘤体积缩小达到30%（通常）并能维持最低时限要求的患者比例，为短期疗效评价指标，是完全缓解（CR）和部分缓解（PR）比例之和。

通俗说法：患者接受某种治疗后有效的人数比例，ORR越高意味着使用该疗法肿瘤缩小的患者更多。

学术定义：经治疗后获得缓解（PR+CR）和病变稳定（SD）的病例数占可评价例数的百分比。

通俗说法：患者接受某种治疗后肿瘤得到控制，没有继续进展的人数比例。

学术定义：第一次判断为CR或者PR到发现为PD的这段时间。

通俗说法：就是指这个治疗方案管多久，能让肿瘤持续缩小多久。

这么多的疗效指标，每个治疗方案的各项疗效指标有高有低，那么我们到底要根据哪些指标来确定药物或方案的疗效是好是坏呢？

临床研究的疗效评价指标通常被分为主要终点和次要终点，其中主要终点是研究者最感兴趣的，它的选择事关整个临床研究的成败，一般会选择那些能够客观量化、操作性强、可以重复验证的指标，当然，这些指标通常也是某个研究领域公认的“金标准”，一般情况下，研究会将OS作为主要终点，或将OS与PFS同时作为主要终点。在某些研究中，也会将ORR作为主要终点。

次要终点也是研究者感兴趣的，通常作为整个研究的支持性证据，在研究报告中也是紧跟主要终点结果出现，而在研究中，一般会将ORR、DCR等作为次要终点进行评估！

综上所述，临床试验的各项疗效指标对于医生、患者及患者家属来说是很重要的，可以帮助他们选择更好的治疗药物或方案！但是，值得注意的是，不同治疗方案的临床试验，由于入组患者的人群特征、BCLC分期、肝功能状态、PS评分不同，会有研究结果的差异，因此，若不是同一项临床研究，不同的治疗方案是不可以直接拿来比较的，只能作为参考！

责任编辑：

(Kaplan-Meier曲线，OS)

抛开经济社会问题，仅从医学角度讲，评价哪种方案最好，我想只有一个：临床试验。如果临床试验说：吃了这5元钱的药的患者，100个有99个都痊愈了，而吃了那10元钱的药的患者，100个只有2个痊愈了。那么理性的思维告诉我们：5元钱的方案好！某位肿瘤科医生向一位患者描述两种治疗方案：A方案，Balabala；B方案，Balabala。业余的患者哪里懂得那么多啊，一堆专业的东西，便直接说道，你只需给我描述一下

，即总生存（Over Survival）。医生说道：曾经做过临床试验，100位患者被分配到A方案，另100位患者被分配到B方案。结果显示A方案的

为18个月，B方案的

为11个月。这位患者这么一听马上明了，选A方案，因为这样

。肿瘤科医生常挂在嘴边的一句话：

。如果一种方案的mOS明显高于另一种方案，毫无疑问选之。但是，

。因为有的患者可能还存活10几年，不能因为这种情况就一直等待呢。

治疗相关性不良事件：

(Kaplan-Meier曲线，PFS，OS，TTP，DOR)

正因为OS数据短期内难以采集，人们想到了一种替代指标：

。如果A方案的mPFS大于B方案的mPFS，同样会倾向于选择A方案。它是指患者经过治疗后，病变未恶化（

）的生存时间。例如，某位患者的肿瘤直径为1cm，A方案1个月治疗后变成了0.5cm，然后过了6个月都未见到肿瘤增大，但是第7个月突然增大到3cm，此时的

此例可以看出，

当然，还有一种情况患者使用B方案治疗，1月初肿瘤直径为2cm，3月底肿瘤为1cm，4月初患者就不幸去世了，那么PFS为3个月。实际情况下，经常会用

和

来作为方案优劣的评价标准。

TTP，Time-to Progression，

。试想某个肿瘤非常恶性，患者往往不是死于肿瘤本身，而是死于其附带的对心脏或者血液的影响，100个患者70个都死于心脏病。那么此时如果用PFS来评判某个药物的效果，可能预料结果是短期内大量患者死亡，那么PFS就会很短，预示着该药物不大好。可是，或许这个药物效果很好，肿瘤尺寸显著缩小了，患者大多数是死于心脏病的，这样来评价这个药物是不公平的，因为别人明明做出了贡献，缩小了肿瘤尺寸。于是，大家想出了一个指标：TTP。它只管肿瘤的大小，用药开始到肿瘤进展的时间，早期死亡的病人不算，删除。这对于导致死亡的非肿瘤原因情况下，非常有效。相对于PFS，它虽有用武之地，但实际情况中用的不是特别多。

DOR，Duration of Response，缓解持续时间。这个指标用的相对较少，今天才看到有个公众号在这样用。它指：第一次判断为CR或者PR到发现为PD的这段时间，犹如它的名字，它似乎表征着这个治疗方案

这就和PFS有点类似，只是PFS关注目前的肿瘤状况到肿瘤进展这个时间段，而DOR关注从CR/PR到PD的这个时间段。只要DOR时间长，这个方案肯定好啊，患者也愿意选这个方案，因为它一旦缓解了要管很久很久才会进展呢。

（Waterfall Plot，ORR，DCR，DFS）

想象一下有100名患者，同时服用某种药物，20个患者肿瘤完全消失了，10个患者肿瘤缩小了，30个患者肿瘤没有变化，40个患者肿瘤明显继续变大了。那么这个药物算是怎么样呢？对于那40个患者来说，白白浪费钱，而且可能丧失了其它药物治愈的机会；对于那30个患者来说，他们肯定希望更有效的药物；对于那20个幸运儿来说，这个药物真是太好了；对于那10个患者来说，这个药物还不错哦。

20（

）+ 10（

）= 30

人类个体差异就是这么大，总有的人对这种药物超级敏感，而有的人却没那么幸运。ORR越高，那么这种药物越值得FDA批准。20（

）+ 10 （

）+ 30 （

）= 60，所以

有时候医生非常看重DCR，因为患者的肿瘤疯狂进展时对于患者生理心理影响都是非常大的，此时控制疾病便是第一位了，不让肿瘤长大就是一种进步。

Disease-Free Survival, DFS, 无病生存期：某位患者是肿瘤早期，做了根治性手术或者局部放疗，此时肿瘤就全部没有了，那么这不代表它就不复发。从做手术或者放疗开始计算，直到患者复发的时间为：DFS。

，所以称之为无病生存期。当然，如果期间没发现复发患者就不明的去世了，也

这个DFS，我认为它可以评判

Time To Failure，TTF，治疗失败的时间。一句话：

。为什么不用呢？其中原因就多了，这个方案毒副作用太大而患者接受不了，这个方案太贵患者及家属接受不了，这个方案没有效果肿瘤还是不听话的长长长，这个方案效果还行但是有个新研究出了新方案效果更好，患者由于其他原因去世了，这就多了。总而言之，这个TTF短不意味着好也不意味着不好，所以单纯告诉你一个TTF没有太大用处，在特定的情况下或许有一点的指示意义。

（PD，SD，PR，CR）

我们为了评价某个药物（治疗方案）的有效性，需要对患者最初诊断/治疗时的基本情况进行摸底，即明确基准值，然后通过对比来得出结论。在患者的各个器官选取

，测量计算它的大小（

）。经过一段时间的治疗，再次评估SLD。两个SLD一比较就可以得出治疗效果：a

（Progression Development，

）至少增加20%；b

（Stable Disease，

）在PR与PD之间；c

（Partial Response，

）至少减少30%且维持4周以上；d

（Complete Response，

）靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。

PD最为患者苦恼，SD也不能停止焦虑，PR让患者看到希望，CR则给患者带来喜悦。

图片来自：网络

简单讲，患者经过治疗最想得到什么，这就是临床研究终点。换位思考，一个肿瘤患者经过治疗后最希望得到什么？大概是：可以好好的活着！

“好好的”就是Feel（感受），感受通常是个偏主观的东西，一般不会放在首要终点中，往往作为探索性终点。“活着”嘛就是SURVIVAL，生存。因此， 可以说所有的抗肿瘤药物的临床研究都应该直接或间接以生存期（OS）作为首要终点。 当然，直接以OS为首要终点的研究并不多。

1. 总生存期（Overall Survival, OS） OS的定义是从患者随机开始，直到死亡的时间。OS既可以反应治疗的疗效又可以体现安全性，是临床研究的金标准，且OS的数据最容易拿到，因此在抗肿瘤药物的临床研究中广泛应用 。比如下面两个，随访20个月左右便有亮闪闪的阳性结果出来。

但也有做的很辛苦的，随访数年才会有结果，比如下面这个Midostaurin（详见ASH 白血病）。恐怕要苦等8-10年才能分析。

尽管OS是最佳的抗肿瘤药物临床研究的首要终点，但并不适合所有肿瘤 。我认为在选择OS为终点时要考虑以下情况：

OS是event-driven终点，因此随访时间的长短完全取决于events（OS的event是死亡）发生的时间。一个预计中位生存期达10-20年的肿瘤无论如何也不好以OS为终点的。

以OS为终点的研究不允许交叉治疗，所以对照组的选择就要讲究了。最起码要选择标准治疗或者最“好”治疗方案，否则无论如何也不伦理。

随机、大样本和较长的随访时间是OS为终点研究的标配，这要没实力还不定能做起来。

如果以注册为目的，与监管部门的沟通是非常必要的。这句话适合下面所有的研究终点！

2. 无进展生存（PFS）或至进展时间（TTP） PFS定义为从随机到患者出现疾病进展或死亡的时间（这里进展或死亡就是events）。TTP定义为从随机到进展的时间，与PFS的区别在于死亡不是event，因而TTP可以更好的反应药物的直接抗肿瘤效应，但也忽视了潜在安全性导致的死亡。 相比OS，PFS/TTP需要的样本量相对较小（发生进展+死亡的患者总比单纯死亡的患者多），随访时间较短（同理如上），可以允许交叉（发生疾病进展时可以交叉到活性药物组，而不会影响PFS的计算，因为event已经发生），并且评价标准较为客观。

对于PFS和TTP：

在某些特定疾病中应该定义PFS/TTP的价值。比如多发性骨髓瘤，无进展可以给患者带来更多的新的治疗的机会比如自体干细胞移植，也可以提高生存质量，可以显示药物治疗的效应。

去说明OS并不适合该研究，如果有PFS与OS的相关性的大样本回顾性研究则更PERFECT，能说明PFS/TTP就是OS的最佳替代终点。

3. 客观反应率（ORR） ORR定义为达到既定标准肿瘤缩小的患者比例。ORR的最大特点是可以用于单臂研究， 这是因为ORR只是反映药物对肿瘤的直接效应（就像挨了一拳问问疼不疼，而不是心理有没有受伤或者有没有内伤，不用考虑个体心理承受能力的差别所以单臂就可以了）。 相比OS，ORR需要的样本量可以更少且随访时间更短。 达沙替尼治疗伊马替尼耐药/不耐受的CML研究CA180-034是最佳例子，研究分四组共560例患者，其实这是“单臂”研究（四组只是去寻找最佳给药方案，而不是去证明哪个药物更好），终点是MCyR（另一种形式ORR）。

另外一个是Ceritinib，治疗克唑替尼治疗失败的ALK阳性的非小细胞肺癌，FDA基于163例的ORR结果就加速批准其上市。大家想想，如果没有克唑替尼被证明在ALK阳性的NSCLC中的稳定的有效性和安全性，Ceritinib会被如此快的批准吗？（抑制ALK在治疗NSCLC中是有效的，这是Ceritinib被批准的前提条件）。

因此，以ORR为终点的临床研究：

没有标准治疗但有很高的医学需求（如伊马替尼耐药后的CML），有同样机制的成功先例（如BCR-ABL之于达沙替尼，ALK之于Ceritinib）；

ORR/CR/MRD需要被证明是合理的替代终点；

最后，有个问题是ORR在不同瘤种中的价值区别会不会对ORR为终点的研究有何影响，我不知道，欢迎提出交流。

参考文献：http://www.fda.gov/cber/guidelines.html

（来源：YINGYONG 英勇向前 2016-01-08）

肿瘤临床试验最常用的6个英文缩写及对应的含义

OS（Overall Survival， OS）： 总生存期，直接体现患者的生存获益，是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间。

ORR（Objective Response Rate， ORR） ： 客观缓解率，通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果，对比用药前的情况，每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准（ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST ）判断肿瘤是否缓解。简单来说，是根据肿瘤缩小量来判断缓解程度，级别包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD），通常在临床试验中，一个患者会有多次评价，最好的那次定义为最佳疗效（Best Overall Response）。 ORR就是最佳疗效达到完全或部分缓解的患者的比例ORR指的是最佳疗效达到完全缓解或部分缓解的患者的比例。

DCR（Disease Control Rate，DCR）： 疾病控制率，指的是最佳疗效达到完全缓解 、部分缓解或疾病控制 的那部分患者的比例。

PFS（Progression Free Survival，PFS）： 无进展生存期， 是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。

DOR（Duration of Overall Response，DOR） ：是指患者首次达到完全缓解或部分缓解到疾病进展的时间。

TTP（Time to Progression， TTP）： 疾病进展时间，从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间。

（来源：试验田 2017-05-08）

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