目前十二指肠球部溃疡的病因仍未完全阐明，现有证据认为其为一种多因素导致的疾病，包括环境因素、遗传因素和其他因素等。本病一般无传染性，合并幽门螺杆菌感染的患者，病原体可经口-口、粪-口途径传播。好发于青壮年男性、幽门螺杆菌感染者，及长期抗炎药物应用者。常因某些不良的生活方式诱发，如吸烟、进食刺激性食品和应用阿司匹林和非甾体类解热镇痛抗炎药(NSAID)等。

十二指肠球部溃疡与幽门螺杆菌感染有密切的关系，约95%以上的十二指肠球部溃疡与幽门螺杆菌感染有关。把幽门螺杆菌感染而引发炎症的胃黏膜比作“漏雨的屋顶”，胃酸比作“雨水”，在不下雨时是干燥的，即无酸无溃疡、抑制胃酸后溃疡可以短期愈合，但是漏雨的屋顶没有解决，溃疡仍会发作。在根除幽门螺杆菌后黏膜修复才可以长期预防，达到治愈的目的。

十二指肠球部连接“胃的出口”与幽门，向右后方走行，长约5cm，在近幽门2.5cm的肠管，肠壁较薄，黏膜面光滑，是十二指肠溃疡的好发部位。胃酸的高分泌、十二指肠酸负荷过重导致的十二指肠球部黏膜化生(即该部位的黏膜向胃黏膜转化)，更有利于幽门螺杆菌定植，也更容易产生溃疡。

胃大部切除术可以使十二指肠球部溃疡永久治愈，证实胃酸是十二指肠球部溃疡的重要病因。溃疡的发生被认为是胃酸和胃蛋白酶自身消化的结果，胃蛋白酶依赖胃酸发挥活性，抑制胃酸可以间接抑制胃蛋白酶。

非甾体类抗炎药(NSAID)、抗血小板药物、糖皮质激素可以破坏黏膜的屏障，损伤其防御修复功能，导致十二指肠球部溃疡。如阿司匹林可减少调节胃肠道血流和黏膜功能的前列腺素的生成，幽门螺杆菌感染可加重药物的损伤作用。

胃排空过快使得十二指肠球部的酸负荷过重，黏膜受损诱发溃疡。胃排空障碍时和食物停留过久刺激胃细胞分泌过量的促胃液素，导致胃消化液分泌过多。

部分十二指肠球部溃疡的患者有该病的家族史，十二指肠球部溃疡的患者胃酸分泌量明显高于正常人，十二指肠球部溃疡的患者分泌胃酸的细胞比正常人高出一倍左右，提示可能存在遗传易感性，但是该细胞个体间的差异也较大。随着研究的深入，遗传因素在该病发病中的被认为作用不大。

吸烟者十二指肠球部溃疡发病率比不吸烟者高两倍，且长期吸烟影响溃疡的愈合和容易促进溃疡的复发。

酒、咖啡、浓茶、碳酸饮料会刺激胃酸的分泌，诱发和加重十二指肠球部溃疡。

长期的精神紧张、焦虑、抑郁可诱发应激性溃疡，可能与神经内分泌调节有关。

影响胃肠道的蠕动功能，且消化液分泌紊乱，诱发疾病。

十二指肠溃疡发病率较高，临床上明显多于胃溃疡(两者比例约为3:1)。其中十二指肠球部溃疡尤为常见，其可发生于任何年龄段，但青壮年最为常见，以20~50岁居多，男性明显高于女性，比例可达2:1~5:1。调查认为约10%的人一生中患有溃疡病，在不同的国家和地区发病率存在较大的差异，在经济条件较为落后的发展中国家较高。

合并有幽门螺杆菌感染者可经口-口途径、粪-口途径传播，如接吻、共用餐具、饮用水不洁等。

年轻人社会压力较大，工作节奏快，老年人胃酸分泌较少，此病情男性多发与不健康的生活方式有关，如吸烟、饮酒、爱吃辛辣刺激性食物、作息不规律。

幽门螺杆菌感染是十二指肠球部溃疡的独立危险因素，正常的胃黏膜可以抵抗胃酸和胃蛋白酶的侵蚀作用，幽门螺杆菌感染后导致黏膜局部炎症反应，削弱黏膜的屏障作用，导致疾病的发生。

冠心病PCI术后的病人需要长期服用双联抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷，其出现溃疡合并出血的概率远高于正常人，各种原因服用糖皮质激素的患者出现溃疡的概率较高。