周璐璐1 王雅菲2 陈君1 谢克亮3,4,5

1天津市环湖医院麻醉科，天津市脑血管病与神经变性重点实验室，天津 300350；2天津医科大学基础医学院，天津 300070；3天津医科大学总医院麻醉科，天津市麻醉学研究所，天津 300052；4天津医科大学总医院重症医学科，天津 300052；5潍坊医学院麻醉学院，重症医学转化研究所，潍坊 261053

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(9):984-987.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220307‑00639

 基金项目 

国家自然科学基金（81971879，81772043）；天津市自然科学基金（17JCYBJC24800）；天津市科技计划项目重点研发计划科技支撑重点项目（18YFZCSY00560）

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【综述】

脓毒症的最新定义（脓毒症3.0）为因感染引起宿主反应而导致的器官功能障碍。1991 年脓毒症共识会议首次定义脓毒症为由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）。2001年第二版定义中未提出新的定义，而是扩展了脓毒症的体征和症状、器官功能评价的指标来反映临床表现。旧版指南中SIRS仅反映患者的临床表现，而不是失调的反应，病理机制为感染及其伴随的炎症反应。脓毒症3.0摆脱了感染和炎症之间的关联，完全摒弃了SIRS标准，强调了感染导致宿主产生内稳态失衡，存在潜在致命风险，脓毒症可引起器官功能障碍，提示其病理机制更为复杂。

脓毒症的核心机制是免疫功能紊乱，巨噬细胞作为固有免疫系统最重要的细胞之一在脓毒症的发展过程中发挥重要作用。巨噬细胞具有极化、自噬、调节炎症反应等作用，参与先天性免疫和适应性免疫。近年研究发现，巨噬细胞极化、自噬等生物学异常导致机体失代偿，加剧炎症反应，在脓毒症发展过程中对机体影响广泛。

1 巨噬细胞极化失衡      

巨噬细胞极化是指巨噬细胞可以根据微环境的变化而改变其表型从而具有多种功能，也被称为巨噬细胞的表型转换或巨噬细胞重编码。微环境变化诱发的巨噬细胞极化具有高度异质性和可塑性，主要极化为两种表型，即经典激活的巨噬细胞（M1）和选择性激活的巨噬细胞（M2），其中M2型巨噬细胞分为4个不同的亚型：M2a、M2b、M2c和M2d。M1型巨噬细胞是宿主消灭病原体的主要效应细胞，释放大量促炎介质，但是M1型巨噬细胞的持续活化及其反应产物的生成可导致组织损伤；而M2型巨噬细胞在血管生成、抗炎因子分泌以及促进组织修复和伤口愈合方面起到重要作用。研究发现M1型和M2型巨噬细胞之间可以相互转换。脓毒症是由于侵入病原体引发机体免疫抑制状态，从而导致以持续的过度炎症为特征的病理综合征。在脓毒症早期即全身炎症反应阶段，巨噬细胞向M1型极化，释放大量的炎症因子（如IL‑1、IL‑6、TNF‑α、诱导型一氧化氮合酶）以及大量趋化因子（如CC型趋化因子配体2~4和CXC型趋化因子配体8~11），可通过负向调节巨噬细胞异常激活、减少炎症小体的激活和炎症因子的释放、影响巨噬细胞凋亡等来发挥保护作用；而在脓毒症晚期则出现包括巨噬细胞在内的免疫细胞急剧凋亡，导致免疫抑制和感染加重，出现内毒素耐受现象。

研究证明，在脓毒症早期抑制巨噬细胞向M1型极化或在晚期抑制巨噬细胞向M2型极化可控制脓毒症的进展。巨噬细胞极化过程涉及复杂的调控网络，受多种信号分子的影响，还受到表观遗传修饰、微RNA、代谢重编程等调控，并且通过网状相互协调以应对各种刺激。近年大量研究表明调控巨噬细胞极化可能达到治疗脓毒症的目的（表1）。

2 巨噬细胞自噬      

细胞自噬是指将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解并再利用的一个保守过程。巨噬细胞在脓毒症的发病过程中起着关键作用。脓毒症时，自噬可通过调节巨噬细胞的激活和极化方向减少炎症小体激活和炎症因子释放来发挥保护作用。然而，过度自噬也会导致巨噬细胞死亡，进一步加重炎症反应。 

3 巨噬细胞自噬增强对极化的影响     

脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）或脓毒症中的其他应激因素可诱导巨噬细胞自噬。LPS与Toll样受体4结合后，通过3种可能的途径诱导巨噬细胞自噬：髓样分化因子依赖性途径、涉及激活受体相互作用蛋白1和p38丝裂原激活蛋白激酶的髓样分化因子非依赖性途径、血红素氧合酶1依赖性途径。巨噬细胞自噬激活后，可能通过多种途径影响脓毒症的过程和预后，包括调节炎症、巨噬细胞移动抑制因子、极化以及细胞衰老和死亡（凋亡、坏死、自噬性死亡）。然而巨噬细胞自噬在脓毒症中究竟发挥保护作用还是有害作用仍存在争议。研究证明，在脓毒症早期，超顺磁性氧化铁纳米粒通过小窝蛋白1‑缺刻基因1/发状分裂相关增强子1介导巨噬细胞自噬，增加产生IL‑10的巨噬细胞的数量以缓解脓毒症。而脓毒症晚期导致机体损伤的原因包括巨噬细胞可能参与加速T细胞凋亡和败血症引起的免疫功能受损，以及导致巨噬细胞表型改变、抗原呈递减少、抗炎因子释放增加介导的巨噬细胞失活和内毒素耐受。总之，不同于其他免疫细胞，巨噬细胞在脓毒症的各阶段都发挥着重要作用。

目前关于自噬促进M1型巨噬细胞极化方面靶向机制的研究中，S5通过氢键直接与Ser404、Phe405和Cys414位点的泛素特异性蛋白酶14结合，抑制其去泛素化活性，阻断泛素特异性蛋白酶14‑TNF受体相关因子6的相互作用，进而促进Beclin1的泛素化，中断Beclin1‑B淋巴细胞瘤‑2的相互作用，并在巨噬细胞中积累自噬体，最终导致M1型巨噬细胞极化的阻断。

4 展望     

综上所述，巨噬细胞极化、自噬对于脓毒症的发展并不是孤立存在的，而是通过网状结构相互联系。巨噬细胞极化、自噬对于不同生物学行为的作用仍有争议，相互矛盾的实验结果还需要大量临床与基础研究的相互配合。对于巨噬细胞在脓毒症中的作用不可片面看待，对其机制还需要临床和基础的进一步研究，才能对脓毒症达到治疗目的。