2 加工目的

我国作为中药资源大国，除少数种类可供鲜药入药外，大多数中药都须进行合理的加工干燥。传统干燥法如晒干法、阴干法等往往受外界条件的影响，难以实现方法的统一和标准。现代干燥技术的应用如热风干燥法、远红外干燥法、微波干燥法等为中药的加工干燥提供了更多的选择，但仍有各自存在的不足，如热风干燥法对某些中药材外观品质影响较大；远红外干燥法能量的穿透力有一定限制；微波干燥法不适于含热敏性成分的药物[3]。冷冻干燥技术在中药领域的应用，为中药的加工干燥提供了新的可能。

2.1 保留原有形态结构

干燥过程使药物的水分子及各类成分所保持的动态平衡状态被打破，易使药物表面出现硬化现象，内部组织塌陷，导致药物最终变形。而经冷冻干燥后的药物不仅可保持物料原有的形态结构，也会使药物内部呈多孔状，粉碎入药更为简单[11]。如魏庆霞[12]在比较不同干燥法对黄芪复水比、收缩率及微观组织结构时发现，真空冷冻干燥所得黄芪复水性能好，复水后可基本恢复至原样，同时干燥后没有出现收缩现象，完好地保留了干燥前的形态。Chumroenphat 等[13]观察了冷冻干燥法与其他干燥法处理的姜黄微观结构，发现冻干组织表面密度较小，细胞结构相对完整，与新鲜组织微观结构最为 接近。徐磊等[14]观察不同方法干燥的天麻内部结构发现，经真空冷冻干燥后，细胞损伤较少，且具有多孔的蜂窝型结构，质地疏松，较脆，利于直接服用。

2.2 保留原有色泽

中药材色泽体现在所含色素成分（叶绿素、类胡萝卜素、花青素等），色素的降解影响药材最终品质，适宜的干燥方法可有效避免降解的发生，提升感官价值。如铁皮石斛经热风干燥和真空干燥后，外观颜色由鲜绿色变为黄褐色，可能是其中的叶绿素受热分解，同时在高温下发生了美德拉反应，而冷冻干燥技术由于是在低温条件下进行，可以使物料很好地保持原有的色泽品质[15]。同样，西红花苷属于一类水溶性类胡萝卜素，具有抗炎等药理活性，广泛存在于西红花中，Acar等[16]发现西红花采用冷冻干燥法加工后不仅可以更好地保留热敏性挥发性成分，还可以减少西红花苷的损失，保持原有色泽品质。

2.3 保留原有有效成分

2.3.1 多糖类成分中药多糖具有促进免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等药理活性，其理化性质及生物活性依赖于空间结构。喻芬等[17]总结了中药材在干燥过程中的理化性质及机制变化情况，发现多糖含量下降的原因主要包括呼吸作用、高温降解、酶降解及氧化降解。而冷冻干燥因处于低温真空条件下，不仅可减弱呼吸作用，也可抑制高温条件下多糖的氧化变性。Fan 等[18]比较了不同干燥方法对灵芝多糖抗氧化能力的影响，发现真空冷冻干燥相对于热风干燥及真空干燥而言，所得多糖具有更高地清除羟自由基、超氧化物自由基及1,1- 二苯基-2- 三硝基苯肼自由基的能力，显示出更强的抗氧化能力；多糖为川芎的活性成分之一，通过比较不同干燥法所得川芎多糖，发现在外观色泽、气味方面无差异，但冷冻干燥条件下总糖含量最高，可能原因为冷冻干燥可最大限度地保护其生物活性，有效抑制高温条件下因糖结合蛋白变性而引起的多糖构象受损[19]。因此，冷冻干燥为处理含有多糖成分药物的有效方法之一。

2.3.2挥发性成分挥发油广泛存在于解表类及芳香化湿类中药中，其含量的高低直接影响了药物的疗效。干燥在一定条件下会影响挥发油的挥发程度、结构分解及变异程度。高温对挥发性成分的影响较大，唐文文等[20]研究发现随着温度的升高当归挥发油的成分及含量发生显著变化。研究表明冷冻干燥中成分的损失较大可能与水分的升华有关，不适用于含挥发性成分药物的干燥[21]。但也有一些学者比较了冷冻干燥法与其他干燥法对含挥发性成分药物的影响，发现冷冻干燥法所得挥发油含量最高，如比较不同干燥方式对红花玉兰花蕾挥发油含量及成分的影响，发现冷冻干燥花蕾的挥发油萃取率最高，且挥发油的抗氧化活性由高到低依次为冷冻干燥＞阴干＞晒干＞55 ℃烘干[22]。因此对于冷冻干燥技术在含挥发性成分药物的应用中，还需进一步研究。

2.3.3 黄酮类成分黄酮类化合物是存在于药用植物中最受关注和最重要的抗氧化剂，该功能与其结构有关，含有大量酚羟基[23]。温度越高，黄酮类物质越易被氧化、分解，尤其是化合物中含有醛基基团时，高温可导致其结构发生转变，损失越多，冷冻干燥可阻止氧化过程，实验研究表明冷冻干燥沙棘提取物中总黄酮质量分数（47.35 mg/g ）远高于 低温烘干（29.04 mg/g）或高温烘干（23.37 mg/g）[24]。分析桑叶干燥过程中黄酮类成分的动态变化发现， 不同干燥条件对黄酮类成分含量具有显著影响，黄酮类化合物由高到低的烘干方法依次为冷冻干燥＞阴干＞烘干＞晒干＞微波干燥＞红外干燥[25]。

2.3.4 其他成分冷冻干燥也可更好地保留苷类、蛋白质类等其他成分。如冷冻干燥技术可降低酶的活性抑制水解的发生，李敏[26]通过测定冻干地黄、生地、鲜地中毛蕊花糖苷的含量，发现冻干地黄中含量最高，对临床提高药用价值有重要意义。比较冷冻干燥和其他干燥法对姜黄中姜黄素及其他化学成分的影响时发现，冷冻干燥法所制备的姜黄中姜黄素及酚醛类含量最高，可能原因为多酚氧化酶活性随着温度的降低而降低，在0 ℃以下及真空环境可有效抑制其活性[13]。部分蛋白为热敏性蛋白，易受温度影响，在较高的干燥温度下发生结构上的变化[27]。地龙的主要活性成分为蛋白质，采用真空冷冻干燥工艺可最大程度保留其有效活性成分，可溶性蛋白的含量与原料无明显差别[28]。

3 影响因素

3.1 药物因素

3.1.1 厚度与堆砌厚度药物本身厚度与堆砌厚度都可在一定程度上影响中药冷冻干燥效果。首先药物厚度与内部水分扩散至表面的时间有关。厚度过大时，水蒸气的溢出阻力增加，延长干燥时间，进而降低干燥效率，同时也会导致物料受热时间过长进而破坏热敏性成分。厚度过小时，虽可以使内部水分快速达到药物表面，但同样水分干燥时会伴随大量有效成分的散失，在操作及真空包装过程中易破碎[29]。周国燕等[30]对三七真空冷冻干燥工艺进 行优化时，发现当切片厚度为3 mm时，人参皂苷Rg 1 含量最高。因此物料的切片厚度可在一定程度上影响冷冻干燥后的效果，在药物进行冷冻干燥时需注意物料切片厚度。除此之外，药物的堆砌厚度也可直接影响冷冻干燥的效率，因此应选择合适的堆砌厚度与均匀的布料方法以保证冷冻干燥的效果[31]。

3.1.2 切片方式在前期处理药材时，冷冻干燥效果不仅受药物厚度的影响，切片方式也会在一定程度上影响最终干燥效果。如在药物处理时片状表明平整优于块状，而一般横切片呈规则的类圆形，斜切片为不规则状，纵切片对于某些药材而言较长，干燥后易碎，不易储运，因此在药物切片过程中一般选择横切[32-33]。

3.2 冷冻干燥条件

3.2.1时间冷冻干燥的不同阶段所需时间不同，首先是预冻时间的选择，预冻时间的长短应根据冻干机的性能选择，以保证在抽真空之前所选物料均已冻结[34]。预冻时间的长短将直接影响药物的质量，时间过短，药物难以产生冰晶，物料局部易沸腾，起泡，使物料结构发生变化；时间过长，不仅所需能耗高，有效成分也可能被氧化分解，影响药物药效。在升华干燥及解析干燥过程中，物料随着时间的延长，复水率一般呈现先升高后降低的趋势，同时随着时间的延长，物料在干燥过程中会发生一系列复杂的生物化学及物理化学变化，影响最终质量。因此在整个干燥阶段，须合理地控制时间以保证干燥物料的效果[31]。

3.2.2 温度温度在整个冷冻干燥工艺中占重要地位，首先是预冻阶段温度的控制（预冻温度），预冻温度常以物料共晶点为依据，须低于物料的共晶点温度，以保证物料中的水分能全部冻结，一般预冻温度需比共晶温度低5 ～10 ℃[35]。其次是升华干燥时隔板温度的控制，此过程要求物料中的水分处于冻结状态，温度一般要求接近而又必须低于共熔点，温度过高，物料中的冰晶会融化，导致加热过程太快，造成物料颜色加深，发黏，密度加深等影响[36]；温度太低，物料难以得到足够的热量，内部传质推动力太小，水蒸气逸出困难，冷冻干燥效果差[37]。最后是解析干燥过程中温度的控制，解析干燥时所需要的温度较高，以便物料内部与外部形成较高温度差而利于剩余水分的逸出[38]。

3.2.3压强干燥速率受干燥压强的影响，随干燥室压强的增加干燥速率呈现先升后降的现象，增大干燥室压强有利于传热不利于传质，使水分在低温条件下汽化，但干燥室压强的增大使物料切片的面积收缩率也逐渐增大，进而影响干燥后物料的形状；降低干燥室压强有利于传质不利于传热，使得传入物料内部的热量不足以冰的升华，降低干燥效率。因此应根据物料的特性综合考虑干燥室压强[37-38]。

4 在中药材领域的应用

冷冻干燥法在食品、生物药品的良好发展为其在中药材领域的应用提供了可能。采用冷冻干燥技术可较好地保持中药材的颜色、气味、外观等性状和品质，避免热敏性成分的氧化分解，最大限度地保持药物的活性，拥有其他干燥技术无可比拟的优越性[39]。

4.1 三七

三七常用的干燥方法为爆干或烘房烘干等，但此方法温度较高，三七中的皂苷、三七素、挥发油等主要有效成分易在高温下分解，已无法满足人们对三七药材品质的需求，因此寻找三七新的干燥加 工工艺成为行业迫切需要解决的技术瓶颈。刘勇等[40]比较不同干燥方法对三七药材外观性状与内在结构及其品质的影响时发现，冻干法干燥的药材有效成分皂苷成分和三七素含量最高，总灰分也最高，可能原因为低温抑制了药材的呼吸作用，减缓了内部淀粉与糖分的分解。同样，刘胜男等[41]在优化三七真空冷冻干燥工艺时发现，所得样品内部细胞及组织结构发生了极小程度的热损伤，而且感官品质最佳，这可能是样品所处条件相对温和。

4.2 地黄

鲜地黄、生地黄、熟地黄是临床地黄常用品，在炮制过程中环烯醚萜苷类成分易水解[42-43]，同时炮制后变得坚韧，难折断，限制了临床使用[33]。而冷冻干燥技术可有效解决此问题，冷冻干燥后可抑制有效成分环烯醚萜苷类成分的水解，保持颜色鲜明，质地疏松[26]。谭丽媛等[44]通过分析冻干地黄、生地黄HPLC 指纹图谱发现，两者之间的差异主要在于化学成分含有量的不同，表明冻干地黄比生地黄能够有效保留活性成分。梓醇作为环烯醚萜苷类化合物代表性成分之一，在抽真空冷冻条件下的鲜地黄中质量分数最高[42]，因此为最大程度保留有效成分，提高药效，应在真空低温条件下加工干燥地黄，这从侧面佐证了真空冷冻干燥技术的优势。

4.3 人参

人参作为我国珍贵的中药材，目前常用的干燥方法为晒干或烘干，但晒干受自然条件的影响，且水分去除不足，烘干因在温度较高的环境下，其药效成分易分解流失[45]。研究表明冷冻干燥人参相较于其他干燥方法，不仅形、色、气、味优于生晒参及红参，而且可使生物形状及组织内部中的内含物保持完整，营养成分损失小[3]。钱骅等[46]对鲜人参冻干工艺及皂苷成分变化研究，结果表明以冻干方式脱水处理后的人参片，其皂苷类成分与鲜品相比基本保持不变。

4.4 天麻

天麻现代加工方式多采用蒸制法或水煮法，此方法温度较高，导致天麻外观出现卷曲皱缩现象，使其主要有效成分天麻素大量损失，影响应用效果， 而天麻素的含量与热敏性成分及易氧化成分有关[47]，真空冷冻干燥法采用低温条件可有效避免热敏性成分及易氧化成分的变质。陈衍男等[48]在比较不同干燥方式对天麻品质影响时发现，相对于其他干燥方法，冻干样品外形较好，组织原有结构不会发生改变，天麻素含量也最高。除此之外，天麻中的多糖含量也是衡量天麻品质的重要指标，肖国鑫等[49]以不同炮制方法对天麻中天麻素及多糖的提取率进行分析研究，结果表明真空冷冻干燥优于其他方法，天麻素及多糖含量均最高，食用方便，为天麻提供良好的市场开发前景。

4.5 其他

除上述中药外，冷冻干燥技术在其他中药材领域的应用见表1 。

5 在中药制剂中的应用

冷冻干燥技术除在中药材干燥领域有了良好的发展前景外，也为中药制剂的发展提供了可能，可有效提高制剂的稳定性。

5.1 冻干粉针

冻干粉针的出现解决了某些需要静脉注射但在水中不稳定的中药复方或单方在临床应用上的问题，同时质地疏松，加水后可迅速溶解。如银杏叶提取物制备成冻干粉针，并在高温、高湿等条件下连续放置10 d ，研究结果表明各项指标均无明显变化[56]。注射用苦参素被制成苦参素冻干粉针剂不仅可提高稳定性，也可减少杂质含量，提高产品合格率[57]。谌鑫[58]以总有机酸和总香豆素变化为指标比较了肿节风冻干粉针与注射液的稳定性，发现冻干粉针品质更稳定，但因具有较高的光敏感性，因此须保存在棕色瓶中。

5.2 脂质体

药物制备成脂质体后一般为液态，性质不稳定，在贮存过程中易发生聚集、融合，导致粒径增长及药物渗漏，同时天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂长期稳定性的需求[59]。目前，真空冷冻干燥技术是解决脂质体稳定性的最佳方法，也可在一定程度上降低不良反应[60]。如将葛根总黄酮纳米混悬液制备成冻干粉，可显著提高其溶解性、稳定性和生物利用度[61]；将斑蝥素制备成脂质体冻干粉，其结构疏松，外形饱满，色泽均匀，复水性较好[62]。但在冷冻干燥时也会对脂质体磷脂双分子层有一定的破坏，因此需选择适宜的冻干保护剂，如糖类因 本身含有许多羟基结构，可代替失去的水分子，与磷脂极性基团相结合形成氢键，对脂质体形成保护[63]。Kannan等[64]评价了蔗糖对冻干过程中紫杉醇脂质体的药物渗漏和囊泡大小的保护作用，发现蔗糖的加入可显著降低游离紫杉醇的浓度和囊泡的变化程度。

5.3 其他制剂

姜汁作为中药炮制常用辅料，因其易变质的特性，一般现用现配，为有效解决此问题，实现其长期保存及成分量化，杨春雨等[65]优化了姜汁的冻干工艺并进行相关稳定性考察，发现总体上可与原姜汁成分保持一致，初步证明姜汁冻干的可行性。基于冷冻干燥制备的剂型多具有疏松多孔的结构，因此将其应用于口腔崩解片的制备中，可显著提高崩解速率[66] ：如吴茜等[67] 采用冷冻干燥法制备地龙提取物口腔崩解片，外观良好，崩解时间小于10 s ，微观结构排列有序，入口即化。姜黄素因水溶性差稳定性低限制了临床应用，将其制备为环糊精包合物并通过冷冻干燥处理可显著改善其水溶性及稳定性，为眼部给药提供了可能[68] 。

6 结语与展望

冷冻干燥技术已有300 多年的发展历史，在生物制品、药品、食品等领域广泛应用。本文通过总结冷冻干燥技术在中药领域的研究进展，发现冷冻干燥技术在一定程度上可解决其他干燥法尤其是传统干燥法所带来的问题，所得产品脱水彻底，热敏性成分不易被破坏，物料色泽、气味等都能很好的保留，复水性好，具有特有的优势。但在实际生产过程中，除考虑药物经干燥后的质量因素外，还需同时考虑成本、周期、简便性等因素。冷冻干燥因是在真空和低温条件下进行，所需成本高，而且干燥过程复杂，需特定设备和受过专业训练的人员参与，存在干燥时间长、能耗高和设备投资大等缺点，目前大多数有关冷冻干燥技术在中药领域的研究仅停留于基础研究，有关其机制缺乏，工业化生产还存在一定障碍。因此未来可不断对设备进行改良，优化干燥工艺，深入研究其干燥机制，以更好地提高中药质量，助推其现代化发展。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：刘松雨，黄勤挽，吴纯洁，龙 宇，万金艳，张羽璐，李 丹，石 爱，于 双，李 楠．冷冻干燥技术在中药领域的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(3): 930-937 .返回搜狐，查看更多