【第31期】马寄晓核医学教室 |
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图1 图2 请长海医院核医学程超主任介绍 223 镭的应用,程主任的介绍令人感兴趣,并重温居里夫人的伟大贡献。 程主任全文介绍如下: 从“毒药”到“神药” ——氯化镭223的故事 受疫情的影响,小学四年级的大女儿一直在家中学习。在家期间,父女间最大的乐趣就是晚饭后一起看一集自然科学类的纪录片。上周末我们开始看《门捷列夫很忙》这个系列,特别是最近追剧到了第三集《你好毒》,剧中介绍了元素周期表中的各种有毒元素以及他们的化合物。比如说,化学性质活泼的金属钠和有毒的氯气,他们的化合物氯化钠(NaCl)就是每家每户餐桌上离不开的食盐。而最让她觉得神奇的是镭的故事,可能是居里夫人的故事太深入人心了,也可能是因为我本身从事核医学工作的原因,“十万个为什么”就开始找上我了。小家伙还真有一股“打破砂锅问到底”的劲儿,能致人于死地的镭怎么还能治病救人呢?想要让她找到满意的答案还真需要做好充分的准备。 【图一】镭是钙的同族元素 【图二】居里夫妇 一切都要从1896年贝克勒尔先生发现天然放射性开始。当时伦琴博士已经发现了X射线(1895年),人们已经对这种看不见摸不着的射线有了基本的了解。1896年3月,贝克勒尔先生观察到铀矿石可以使黑纸中的照相机底片曝光,认识到可能有一种不同于X射线的天然放射线存在。居里夫妇最早于1898年在沥青矿中发现了氯化镭,1902年年底,居里夫妇从沥青铀矿石中提炼出了十分之一克极纯净的镭的化合物,并准确地测定了它的原子量,从此镭的存在得到了证实。居里夫妇也是最早提倡使用射线治疗恶性肿瘤的科学家。但是长期近距离接触大量射线也严重损害了居里夫人的健康,她最终因放射线导致的严重血液疾病逝世于1934年。 【图三】贝克勒尔先生跟居里夫妇都是 1903年诺贝尔奖获得者 从发现镭226到使用氯化镭223治疗前列腺癌骨转移则是另外一个曲折的故事。化学元素周期表中,跟金属钙同族的镭的所有同位素都具有强烈的放射性,居里夫人发现的镭226的半衰期约为1600年,最初人们用镭做成针,直接插入肿瘤用镭针发射出的射线治疗肿瘤。镭223是1905年由波兰化学家T. Godlewski发现的镭的同位素,半衰期为11.4天,发射α射线(氦核)。镭223在自然界中天然存在但是含量极少,医疗用氯化镭223主要通过核素发生器人工制备。2013年5月15日美国FDA批准氯化镭223注射液上市,用于治疗前列腺癌骨转移,这是第一个获批的α放射的核素药物。 【图四】完整的元素周期表 氯化镭223用于骨转移瘤的治疗最早可以追溯到2005年Nilsson等做的一项临床研究。在这项I期临床试验中一共招募了15名前列腺癌和10名乳腺癌的骨转移患者,每5人一组进行了不同剂量单次给药的探索性的临床研究,并证明了其安全性。同一个团队的学者随后又进行了氯化镭223对前列腺癌骨转移的多中心随机对照II期临床研究,采用了固定剂量50kBq/kg每四周一次,共4剂的给药方案,对氯化镭223的耐受性、骨髓毒性及治理后碱性磷酸酶的变化进行了进一步的观察。最终促成这个氯化镭223注射液在欧美上市的是著名的ALSYMPCA研究,其研究结果发表在2013年7月的新英格兰杂志上,证明了氯化镭223治疗前列腺癌骨转移的安全性及生存获益。ALSYMPCA研究后,国内由长海医院牵头迅速开展了以亚洲人群特别是中国人为主要研究对象的国际多中心随机对照III期临床试验,也就是15397研究。这项研究入组的病人病情相对ALSYMPCA研究入组的病人更重,但是得到了跟ALSYMPCA研究相似的结果,说明亚洲人(中国人)前列腺癌骨转移患者也可以通过氯化镭223治疗生存获益。因此,2020年8月27日,国家药品监督管理局(NMPA)批准了氯化镭223注射液在国内上市,用于治疗伴症状性且无内脏转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的骨转移。目前北京、上海、杭州、广州、天津已经有多家医院开展氯化镭223治疗的工作。上海的前列腺癌患者还可以享受到“沪惠保”带来的优惠。 那么氯化镭223这个药物到底“神”在哪里呢?从核医学科医生的角度来看,镭223最重要的特点是高能低辐射。高能和低辐射似乎是一对矛盾体,怎么去正确理解呢?α粒子的实质是氦原子核,β射线的实质是电子,对于微观世界的事物其实有点难懂,但我们分别用两个体育运动项目来类比说明一下: 【图5-1】铅球(α射线-氦核) 【图5-2】棒球(β射线-电子) 铅球和棒球都是奥运会比赛项目,男子项目正式比赛用的铅球质量为7.26千克,目前的奥运会男子铅球的记录为23.37米;棒球的重量为140克左右,职业棒球手投出球速可以150公里/小时。α射线就像是铅球,质量大,飞不远,破坏性大,非死即伤(DNA双链断裂);β射线就像是棒球,质量小,飞的远,破坏性小,最多骨折(DNA单链断裂)。此外氯化镭223的核物理衰变的特点也明显优于目前临床其他类型的亲骨性治疗用核素(锶89、镥177等)。首先,223Ra的物理半衰期时间适中(11.43天),不长也不短;其次,在从223Ra衰变到稳定的211Pb的过程中一共可以释放出4个α粒子,相当于扣一下扳机飞出来4颗子弹,因此火力强大;最后,因为α射线飞行距离短(几个细胞直径),几乎不会对周围的医护人员和病患家属造成电离辐射损伤。综上所述,氯化镭223注射液是一种功效强大,安全可靠的骨靶向治疗药物,但是仅对骨病灶有效,是一种姑息治疗方式,碱性磷酸酶是评估氯化镭治疗的重要实验室指标,核素骨扫描则是重要的影像学评估指标。目前已有氯化镭223联合恩扎鲁胺等系统性治疗药物联合使用的临床研究。 最后要提醒大家的是,氯化镭223这个药物目前完全依赖进口,运送周期长,而且价格昂贵,推荐有开展前列腺癌多学科(MDT)诊疗模式的医院开展相关临床工作,并建议在有丰富经验的核医学科医生的指导下使用。治疗前需要充分的影像学评估,血常规检查以及肝肾功能检查,治疗前后避免使用含钙的营养补充剂,此外常见的副反应主要有胃肠道不适及骨髓毒性,给药后要注意随访血常规。 【图六】氯化镭223治疗长海病例 长海医院氯化镭223治疗去势抵抗前列腺癌骨转移病例,左图为氯化镭223治疗前骨扫描影像,右图为氯化镭223治疗后(共6剂)骨扫描影像,提示椎体转移灶基本消失(红色箭头处)。 (图片来自央视频及互联) 作者简介 程超 医学博士 副主任医师 海军军医大学(第二军医大学) 长海医院核医学科 联系邮箱: 参考文献 2 读全文后引起几点讨论: 223 镭治疗一例乳腺癌骨转移有效(Clin Ter Jan-Feb 2019:170(1)e1-e3)。 223 镭治疗乳腺癌目前有CARBON研究,是一项IB/IIA期临床试验尚在进行中。 在α粒子治疗前列腺癌骨转移中, 223 Ra无疑是良药,应用时应掌握严格的指征。 ALSYMPCA和15973研究基本一样,是针对没有内脏转移的前列腺癌(淋巴结转移的情况下短径≤3cm)。因此患者治疗前的影像学检查很重要,仅凭骨扫描很难发现内脏转移或淋巴结转移,因此全身核磁DWI弥散加权成像和PSMA PET/CT检查对于患者很重要。 还有一点是骨保护剂的使用,比如唑来膦酸、地舒单抗,与氯化镭223联合使用可减少骨相关事件的发生。 最后想谈的是,氯化镭223治疗宜早不宜晚,能坚持使用5-6剂的病人多有明显的生存获益。前文中程主任提供的病例,骨转移病灶较少因此预后较好,病灶较多的晚期病人血液系统的副反应相对多,且预后差。 3 另附文献摘要一篇 卡培他滨联合镭-223 (Xofigo™)治疗乳腺癌骨转移患者(CARBON):一项IB/IIA期随机对照临床试验 摘要 背景:有相当一部分乳腺癌患者发生转移性疾病,全球每年有超过450,000人死亡。骨是最常见的首发转移部位,占所有首次复发患者的40%,70%的晚期患者发生骨转移。目前骨转移的治疗主要集中在症状缓解及并发症的防治上。然而,对于骨转移患者,仍需进一步治疗。将全身治疗与骨靶向药物(如镭-223)相结合,可提供一种有效的治疗方法,且副作用最小。 方法/设计:CARBON是一项基于英国的开放性、多中心研究,包括初始安全阶段,以确定6周给予镭-223联合口服卡培他滨的可行性和安全性,然后是随机扩展阶段,以进一步表征安全性,并提供初步疗效估计。 讨论:CARBON研究具有一定意义,其结果将首次评估镭-223与化疗的联合在晚期乳腺癌中的疗效。若结果发现骨转化标志物降低的毒性率可接受,则需在II/III期临床试验中进一步评估其疗效和临床效益。 临床试验注册:ISRCTN,ISRCTN92755158,2016年2月17日注册。 关键词:镭-223,卡培他滨,骨转移,骨转化标志物,乳腺癌 4 全文如下: zhang 中华核医学分会微信公共平台 主办:中华医学会核医学分会信息传媒学组 目前 40000+人已关注加入我们 2022年第35期 | 总第919期 编 辑 :张升虹 责 编 :张 涵 主 审 :丁 虹 中华医学会核医学分会信息传媒学组 组 长:丁 虹 副组长:李春林、杨国仁、桑士标、谢文晖、余 飞返回搜狐,查看更多 |
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