现在奇美拉不仅指古希腊的传说中的吐火怪物，奇美拉也用来代指嵌合体。嵌合体在遗传学上的定义是指不同遗传性状嵌合或混杂表现的个体，亦指染色体异常类型之一。有时也有同一器官出现不同性状的生物体的意思。在医学上的定义指的是人体中的遗传物质并非只是来自一个细胞系，可能来自于两个或者以上的细胞系所构成的生物体，可自发产生或人工产生。

通过神话故事和简单的定义是很难理解什么是嵌合体的，所以让我们通过下面的例子认识一下神奇的嵌合体。

01同源嵌合体

成分来源于同一受精卵，自发或者诱发导致的基因突变以及染色体畸变而导致嵌合的现象。可分为染色体嵌合体和基因嵌合体两种。

唐氏综合征

唐氏综合征即21-三体综合征，又称先天愚型或Down综合征，是由染色体异常（多了一条21号染色体）而导致的疾病。60%患儿在胎内早期即流产，存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。是染色体畸变而导致嵌合的现象。

据研究表明21号染色体特定的区域 (21q22.1 -21q22.3)这段基因与该病典型的表现型有着极为密切的关系，称为唐氏综合征关键区域（DSCR)。关键区域包含的基因可以编码成多种与唐氏综合征发病机制相关的酶或酶复合物，包括Cu2 + /Zn2 + 过氧化物歧化酶（SOD-1), 胱硫醚-β-合成酶(CBS),以及甘氨酰胺核苷酸合成酶 -氨基咪唑核苷酸合成酶-甘氨酰胺核苷酸转甲基酶(GARS–AIRS–GART)等。而这些酶与21三体综合征的发病机制密切相关。

图1

当母体内关键区域中编码CBS基因的连续过度表达，就会导致CBS酶活性的增强（图1）。CBS 酶活性增强最终导致叶酸代谢异常，而叶酸代谢异常与唐氏综合征染色体不分离有关。另外,有研究已证明CBS参与了卵母细胞的成熟过程,这进一步提示,CBS可能在唐氏综合征胚胎形成之前就起到了一定作用。换句话说，CBS酶活性增强导致胎儿细胞分裂过程中21号染色体的不分离，21号染色体不分离意味着在子代中该区段基因的过度表达，导致了酶作用物的过量消耗和代谢终产物的过量产生。其中编码SOD-1酶的基因过度表达会引起脂质过氧化反应增强，过氧化脂在体内积聚会引起一系列的新陈代谢失常和免疫功能降低，形成氧自由基连锁反应，损害生物膜及其功能，还会导致代谢酶系统遭受损害，促大脑早衰或痴呆。编码GARS–AIRS–GART酶的基因过度表达就会引起体内血尿酸，黄嘌呤和次黄嘌呤的增多，更多与唐氏综合征相关基因,例如S100β钙结合蛋白，淀粉样β分泌酶 2也定位于唐氏综合征关键区域。正是由于唐氏综合征关键区域基因的过表达,导致患者出现相关的智力和身体表型的发生。

认识完了同源嵌合体，我们再通过两个案例了解一下异源嵌合体。

02异源嵌合体

是由两套遗传物质融合而形成的个体，可分为人造异源嵌合体、孪生子异源嵌合体和四配子异源嵌合体。

案例1

2014年6月，一对美国华盛顿州夫妇，通过试管婴儿的方式，生下了一个健康的男孩。但奇怪的是，小宝宝的血型和爸爸妈妈的都对不上。无奈，一家人只能做亲子鉴定，结果显示，妈妈是小宝宝的亲生母亲，但爸爸并不是亲生父亲。夫妻俩拿着鉴定结果，到医院理论。但医院坚持认为不存在失误。然后，这对夫妇做了一次更加全面的基因测试，通过数十万个基因标记，建立起整个家族的基因谱系。结果显示，这个爸爸跟这个孩子并不是毫不相关，孩子竟然是兄弟的。但是更诡异的事情发生了，这个爸爸并没有兄弟。这到底是怎么回事呢？

真相就是，在这个爸爸的胚胎发育时期同时存在两个受精卵，但是由于一些外界原因，出现了受精卵融合现象，导致这个爸爸的体内出现不同程度的遗传物质混合情况（图2）。也就是说这个爸爸是一个嵌合体（图3（D））。这个嵌合体爸爸的生殖细胞的遗传物质来自于前期与他融合的另一个受精卵。所以才导致了这个爸爸和孩子之间没有直接亲子关系（图3）。

图2 四种遗传物质混合比例不同的嵌合体

图3 案例1模拟图示

案例2

被鉴定人甲（女性）来到鉴定中心要求进行亲子鉴定。采集了被鉴定人三份不同的检材，分别是血样，口腔拭子及带毛囊毛发。以及被鉴定人生母血样和生父血样。且三人均无输血史，无骨髓移植及放疗化疗史等，被鉴定人外观正常，女性特征明显。鉴定中心首先对甲进行了染色体核型分析，核型分析结果为：外周血淋巴细胞存在 46，XX/46，XY 两个胞系（图4），其中 46，XX（54%），46，XY（46%）。

图4 甲的核型分型图

接着，鉴定中心又给甲做了STR 基因分型检测。STR 基因分型结果显示在 39 个 常 染 色 体 STR 检 测 中，父亲及母亲常染色体 STR 均正常。甲的血样、口腔拭子、毛发检材基因分型一致，在 D19S433、 D21S11、D18S51、CSF1PO、D8S1179、D2S1338 等6个基因座出现三等位基因的现象。D19S433基因座，有3个等位基因 12.2/13/14，父亲的两个等位基因 12.2/14 全部遗传给子代，等位基因 13 来源于母亲（图5）；

图5

D21S11基因座，有3个等位基因 31/32.2/33.2，父亲的两个等位基因 31/33.2 全部遗传给子代，等位基因 32.2 来源于母亲；D18S51基因座，有3个等位基因 16/19/21，父亲的两个等位基因 16/19 全部遗传给子代，等位基因 21 来源于母亲；CSF1PO基因座，有3个等位基因 10/11/12，父亲的两个等位基因 10/11 全部遗传给子代，等位基因 12 来源于母亲；D8S1179基因座，有 3 个等位基因 10/12/15，父亲的两个等位基因 10/15 全部遗传给子代，等位基因 12 来源于母亲（图6）；

图6

D2S1338基因座，有 3 个等位基因 17/19/23，父亲的两个等位基因 17/19 全部遗传给子代，等位基因 23 来源于母亲（图7）；

图7

以上基因提示甲在血样、口腔拭子及毛发中存在着明显的嵌合现象，存在着两个不同的细胞系（46，XX/46，XY），且两个细胞系所占有的比例不一致。

这是由于两个合子融合并最终发育成的一个个体而导致的四配子异源嵌合体，这种四配子异源嵌合个体在遗传学上含有两种独立的细胞系（如 46，XX/46，XY 细胞系），在鼠类和其他哺乳动物中也发现过这种四配子嵌合体。人类四配子异源嵌合体的形成机制在目前的文献报道已发现了 4 种：第一种为两个胚胎的融合；第二种为卵细胞和第二极体双受精作用；第三种为卵细胞经过孤雌分裂，形成两个相同的配子，与两个精子进行双受精；第四种为产雄孤雌生殖。两个胚胎融合患者常染色体 STR 检测显示含有父源和母源各两个不同的等位基因，也就是说四个等位基因分别来源于四个配子，随着现代医学辅助生殖技术的发展，体外受精和卵胞浆内单精子注射等技术增加了胚胎融合的风险。卵细胞和第二极体双受精应显示在远离染色体着丝粒的位点上有母源的两个不同的等位基因，因为染色体要发生交换。卵细胞孤雌分裂形成两个相同的配子双受精，在常染色体 STR 检测显示含有两个父源的等位基因和一个母源的等位基因，因孤雌分裂形成 2 个相同的配子，DNA 完全相同， 故显示只有 1个配子成分，也就是说只显示一个母源的等位基因。案例2中女儿有两个细胞群，核型为46，XX/46，XY，STR 结果显示有父源的 2 个不同配子成分和母源的1 个配子成分，因此推断为四配子异源嵌合体。这种情况可解释为来自母亲的生殖细胞经孤雌分裂形成 2 个相同的配子与来自父亲的 X 精子和 Y 精子双受精，然后 2 个合子融合到 1 个个体，从而形成有 2 个细胞系的四配子异源嵌合体（图8）。由母亲生殖细胞经孤雌分裂形成 2 个相同的配子双受精形成 2 个合子，经融合后发育成的个体，这种四配子异源嵌合体案例比较罕见。

图8

03生活中的嵌合体

除了以上比较罕见的嵌合体之外，其实在我们的生活中也常常看到嵌合体的身影。

嵌合体花

嵌合体叶

嵌合体猫

人造嵌合体

04嵌合体的应用

一、在临床方面的应用

嵌合体可以应用于骨髓及外周血干细胞移植和器官移植等方面。由于形成嵌合体的能力依次为肝>肺>心和肾,这一理论可较好地解释肝移植排斥反应最轻的现象。

二、在植物栽培方面的应用

植物嵌合体的获得途径有嫁接，基因突变，转基因等。它为育种家提供了一个新的育种途径，为种质资源的创新开辟了一个新的领域。

三、在转基因动物的繁育方面的应用

把哺乳动物嵌合体技术与DNA重组等技术相结合, 利用胚胎干细胞作为载体 进行基因改造, 是一个重要的发展方向目前, 许多科研工作者利用胚胎干细胞制作转基因动物，建立遗传疾病动物模型甚至为异种器宫移植提供器官来源。

四、在科学研究方面的应用

可以通过嵌合体来研究基因突变，染色体变异，从而解释人类遗传病规律。

参考文献

[1]高纯.嵌合体的检测及临床应用[J].国外医学(临床生物化学与检验学分册),2003(01):38-40.

[2]朱雪云,陈利萍.植物嵌合体的研究与应用[J].核农学报,2010,24(06):1185-1191.

[3]陈浩杰,刘丽均,李晟阳,徐平,罗光彬.哺乳动物嵌合体制作及分析进展[J].中国畜牧杂志,2007(21):54-56.

[4]潘宏贵,梁萍,廖芬英,陈丽文.羊水细胞培养中嵌合体的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(37):72+75.

[5]陈芳,陈俭,付颖,黄琼.亲子鉴定中四配子异源嵌合体报道1例[J].中国司法鉴定,2014(04):120-125.

[6]Thomson AW, Lu L.Are dendritic cells the key to liver transplant tolerance ? [ J] .Immunol Today, 1999, 20( 1) :27- 32.

[7]徐颖娴,侯成文,陈荣开,刘姣梅,江敏娣.妊娠中期产前诊断中胎儿性染色体嵌合体的发生率及其妊娠结局分析[J].中国优生与遗传杂志,2019,27(08):932-933+948.

[8]吴坚柱 , 周祎 , 林少宾 , 等 . 五例单绒毛膜双羊膜囊双胎核型不一致的产前诊断 [J]. 中华医学遗传学杂志 ,2015,32(5):691-694.

[9]张怡堃, 王冬梅, 袁红丰, et al. 利用新生大鼠建立人/大鼠造血嵌合体模型[J]. 中国实验血液学杂志, 2003,11(3):297-300.

[10]Evans M ., Kaufman M ..Est ablishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos.Natu re , 1981 , 292:154 ～ 156

[11]Martin GR..Isolation of a pluripotent cell line from early mouse em- bryos cultu red in medium conditioned by t erat ocarcinoma stem cells. Proc Natl Acad Sci USA , 1981 , 78:7634 ～ 7638

[12] GillTJ.Chimerism inhumans.TransplantProc, 1977, 9(2): 1423-1431.

[13] TipppettP.Bloodgroupchimeras.VoxSang, 1983, 44(2):333- 359.

[14]崔英霞,朱培元,叶小勤,吴元锗,王咏梅,印洪林,姚兵,黄宇烽.四配子异源嵌合体导致的真两性畸形机制研究[J].2004(02)

[15]刘志勇，任贺，李雪，吴峰，姜春英，王玲，陈冲，石妍，贾莉，陈滢，严江伟，两种异源嵌合体亲子鉴定2例[J].法医学杂志，2020，6（36）

[16] KamleshMadan, Natural human chimeras: A review,European Journal of Medical Genetics,2020,9(63)

[17] Kelly Servick ，Taking ‘baby steps’ to human organs in livestock，Science,Jun 29th, 20192 [18]CaponeGT.Downsyndrome:advancesinmolecularbiologyand theneurosciences[ J] .JDevBehavPediatr, 2001, 22 (1):40 -59.

[19]3 PogribnaM, MelnykS, PogribnyI, etal.Homocysteinemetabo-lisminchildrenwithDownsyndrome:invitromodulation[ J] .Am JHumGenet, 2001, 69:88-95.

作者简介：凯丽比努尔（左） 苗畅（右）

陕西师范大学生命科学学院2018级生物科学专业本科生

指导教师：白成科 博士/副教授返回搜狐，查看更多