昨日，默沙东(Merck)宣布PD-1单抗帕博利珠单抗治疗亚洲晚期肝癌(HCC)患者的III期KEYNOTE-394试验达到了总生存期(OS)的主要终点。研究发现，与安慰剂加最佳支持治疗相比，K药加最佳支持治疗（BSC）在OS方面有显著改善。该研究也达到了其无进展生存(PFS)和客观缓解率(ORR)的关键次要终点，与安慰剂相比，K药的改善具有统计学意义，且没有发现新的安全信号。

显著延长亚洲肝癌患者生命

帕博利珠单抗二线治疗

达到III期临床主要终点

基于Keynote-224研究，FDA加速批准帕博利珠单抗用于晚期肝癌二线治疗。Ketruda治疗之前接受过索拉非尼的肝癌患者，中位无进展生存期PFS为4.9个月，OS为12.9个月，12个月生存率为54%。在帕博利珠单抗在二线治疗HCC患者的III期临床KEYNOTE-240研究中，没有达到OS和PFS的主要终点。与对照组相比，K药组的PFS和OS都有一定程度地改善，死亡风险降低了22%。

此前，FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)举行公开会议，以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准。而这一决定可能是基于KEYNOTE-394验证性研究的潜在数据。

KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验，评估K药加最佳支持治疗与安慰剂加最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌患者的疗效。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR、DOR和DCR。在该研究中，对索拉非尼进展或不耐受的患者随机分为帕博利珠单抗200mg/3周+ BSC组(n=278)和安慰剂+ BSC组(n=135)。

结果显示，K药+BSC组的中位无进展生存期为3.0个月，安慰剂+BSC组为2.8个月(HR, 0.775;95%CI,0.609-0.987;P= .0186)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.781;95%CI,0.611-0.998;P= .0238)。在长期随访中，免疫治疗组的中位无进展生存期为3.3个月，对照组为2.8个月(HR, 0.70;95%CI,0.56-0.89;P= .0011)；中位OS分别为13.9个月和10.6个月(HR, 0.77;95%CI,0.62 -0.96;P= .0112)。

帕博利珠单抗+BSC治疗的ORR为18.3% (95% CI, 14.0%-23.4%)，相比于BSC单独治疗的ORR为4.4% (95% CI, 1.6%-9.4%)。据默克公司称，该试验的完整数据预计将在即将召开的医学会议上公布。

一线单药mOS达17个月

安全可耐受

除了二线治疗，K药在肝癌一线单药治疗也显示出了不俗的疗效。KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。

中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。

对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。帕博利珠单抗的安全性与之前观察到的基本一致。这些发现支持了进一步评估基于帕博利珠单抗的方案在肝癌治疗中的疗效。

以帕博利珠单抗为基础的

联合治疗肝癌领域也有一席之地

01

Keynote-524研究，

“可乐”组合书写肝癌一线神话

仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116试验结显示，中位随访10.6个月时，37名患者继续接受治疗；平均治疗时间为7.9个月。研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%；≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。最常见的是高血压(17%)。白细胞减少/中性粒细胞减少是唯一的4级治疗相关AE。

02

帕博利珠单抗联合瑞戈非尼

一线治疗DCR达91%

该项1b期研究旨在验证瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC患者的安全性和耐受性，并确定这一联合方案的初步疗效。在今年的ASCO会议上，也公布了该研究的最新数据。

研究入组的患者为既往未接受过系统治疗、巴塞罗那分期（BCLC）B期或C期的HCC患者，共35例（截至2020年7月24日）。研究将患者分为剂量限定队列29例，剂量扩展队列6例，患者接受瑞戈非尼治疗的剂量水平为120 mg。根据各组ORR、DCR、疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）评估初步疗效。

35名患者瑞戈非尼起始剂量为120mg/天，22名患者瑞戈非尼起始剂量为80mg/天，用3周停1周，联合帕博利珠单抗200mg，每3周一次。研究显示，瑞戈非尼的最大耐受剂量为120mg/天。在使用120mg瑞戈非尼和使用80 mg瑞戈非尼的患者中分别有86%和50%发生3/4级紧急治疗不良事件(TEAE)。

在32名接受120mg瑞戈非尼治疗的可评估患者中，10名(31%)部分缓解(PR)，18名(56%)病情稳定(SD)；疾病控制率(DCR)为88% 。在22例接受80 mg瑞戈非尼的患者中，4例(18%)PR, 16例(73%)SD；DCR是91%。从数据可以看出，在晚期HCC中，瑞戈非尼+帕博利珠单抗一线治疗有令人鼓舞的抗肿瘤活性(DCR ~90%)，且没有显示新的安全信号。由于TEAE，80mg组似乎比120mg组有更低的剂量减少率和中断率。由于随访时间较短，80mg队列的疗效数据尚处于初步阶段。

可以看出，帕博利珠单抗在肝癌治疗中的布局实现了从一线到二线，单药到联合的全面覆盖，也期待在未来的医学会议上看到KEYNOTE-394研究完整数据！