治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；细胞治疗和基因治疗产品；变态反应原制品；微生态制品(活菌制剂或生菌剂)；人或者动物组织或体液提取或通过发酵制备的具有生物活性的制品等。生物制品类体内诊断试剂按照治疗用生物制品管理，包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。本文介绍治疗用生物制品临床试验申请要点，以供参考。

治疗用生物制品按照注册分类分为：

1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品。

2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市制品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，且具有明显优势的治疗用生物制品。包括以下情形：①在已上市制品基础上，对其剂型、给药途径等进行优化，且具有明显临床优势；②增加境内外均未获批的新适应症和/或改变用药人群；③已有同类制品上市的生物制品组成新的复方制品；④在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如重组技术替代生物组织提取技术；较已上市制品改变氨基酸位点或表达系统、宿主细胞后具有明显临床优势等

3类：境内或境外已上市生物制品：境外生产的境外已上市、境内未上市的生物制品申请上市;境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市;生物类似药;其他生物制品。

沟通交流审查要点

1.首次新药临床试验申请前，申请人原则上应向当药审中心提出沟通交流会议申请。

2.沟通交流应符合《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的规定。

3.已申请沟通交流的，应提交与该申请相关的沟通交流编号、沟通交流回复意见，并就回复意见进行逐项答复。

申报资料要求

1.申报资料格式

治疗用生物制品申请临床试验时，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）撰写注册申报资料。

需要特别注意3.2.R区域性信息中要求提供批记录（至少1批）：临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录。

申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。

2.药学申报资料要求

根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控是逐步递进和完善的过程。不同生物制品也各有其药学特点。如果申请人认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，应标明不适用，并提出充分依据。

3.生物类似药

质量相似性评价部分的内容可在“3.2.R.6其他文件”中提交。

4.抗体药物偶联物或修饰类制品

小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的药学研究资料。

5.复方制品或多组分产品

可每个组分分别提交一个完整的原液和/或制剂章节。

6.细胞和基因治疗产品

可根据产品特点，在原液和/或制剂相应部分提交药学研究资料，对于不适用的项目，可注明“不适用”。例如，关键原材料中的质粒和病毒载体的药学研究资料，可参照CTD格式和内容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”部分提交完整的药学研究资料。

7.生物制品类体内诊断试剂

按照CTD撰写申报资料。

生产用原材料要求

应提供生产用起始材料的名称、来源、质量标准、安全性等信息，生产用起始材料应符合现行版《中华人民共和国药典》标准或《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求，按照风险等级分级，提供相应的证明性文件和/或质控检测报告等。

1.工程细胞（菌）建立和鉴定

采用基因重组技术表达的蛋白，应提供氨基酸序列，如对目的基因进行改构或突变，申请人可结合对产品结构和功能的影响进行初步说明。提供表达载体的名称、来源、结构和遗传特性，应对重组表达载体进行结构确定。提供宿主细胞（菌）及构建的工程细胞（菌）的名称、来源、安全性、培养特性、生物学特性（基因型和表型）、传代历史（包括驯化过程）、检定结果等，说明是否曾进行基因操作引入外源基因序列。

2.种子库的建立、检定、保存及传代稳定性

应提供种子库的建立、检定、保存及传代稳定性的研究资料。

应参照中国药典、欧洲药典、美国药典等国际通用药典、国际通用的相关要求或其他国际通用标准对种子库进行检定，并提供种子库的检定报告，确保无内外源因子污染的风险。建立的种子库应能支持后续研发。

3.生产用其他原材料的来源及质量标准

应按照工艺流程，以表格形式列明生产中使用的其他原材料的名称、来源、质量标准、使用步骤等。生产用其他原材料也应符合现行版《中华人民共和国药典》标准或《中华人民共和国药典》三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制规程”的相关要求，按照风险等级分级，并提供相应的证明性文件和/或质控检测报告等。

稳定性

参照生物制品稳定性研究的有关指导原则开展研究。稳定性研究结果应能支持I期临床试验。

开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。

生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。

稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。

只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制定质量标准的基础。

一般情况下，需验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、原液或制剂中有效成分的含量测定及生物活性测定。其它质控方法，如必要时也应加以验证。

生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法。生物制品的理化分析方法验证原则与化学药品基本相同，可参照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》进行，同时需结合生物制品的特点考虑。

生物制品具有多样性和复杂性的特点，质控分析方法也会各有特色，如进行的相关研究工作与《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》（不包括推荐的验证设计方案）不符，应提供相应的理由和依据。

生物制品质控分析方法的验证工作应起始于研发工作之初，并贯穿于研发过程（包括临床前及临床研究）的始终。

治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性；2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案；3）确定临床监测的安全性参数。

但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性，以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。

1.非临床安全性评价的一般原则（一）常规研究的适用性；（二） 具体品种具体分析；（三）良好的药物非临床研究质量管理规范（GLP）

2.非临床安全性评价的主要考虑

（一） 生物制品安全性担忧的性质和来源；（二）受试物的质量要求；（三） 相关动物种属/模型的选择；（四） 动物数量/给药剂量的确定；（五）免疫原性。

3.非临床安全评价的主要内容和具体要求

（一）生物活性测定/药效学试验；（二）一般药理学试验；（三）急性毒性试验；（四）长期毒性试验；（五）免疫原性/毒性试验；（六）生殖毒性试验；（七）遗传毒性试验；（八）致癌性试验；（九）局部耐受性试验；（十）药代动力学/毒代动力学试验。

生物制品具有明显的质量控制特点和生物学特点，这是确立该类产品非临床安全性评价特殊性的基础。在非临床试验中应遵循具体品种具体分析的原则。评价中应特别关注动物种属选择、产品的生物活性和免疫原性/毒性、药代动力学特征。应满足毒理学研究目的的要求，并结合具体临床适应症特点评价其对临床开发的价值。

其他注意要点

准备“申请人/生产企业资质证明文件”时应特别注意，申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。

目前国内新药临床研究综合服务一体化的第三方机构仍为数不多，提供新药临床试验申请、临床研究、注册上市、上市后研究等全流程咨询与服务的CRO，将能最大限度帮助申办方减小风险、降低成本、缩短研发周期，加快药品获批上市。

参考资料：《生物制品注册分类及申报资料要求》2020；《生物制品注册受理审查指南（第二部分 治疗用生物制品）（试行）》2020；《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》2015；《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》2010；《生物制品质量控制分析方法验证技术一般原则》2007