2023年3月19日，思路迪医药宣布其在研候选药物3D189（galinpepimut-S，GPS）获国家药品监督管理局（NMPA）许可，开展针对获得第二次完全缓解的急性髓性白血病（AML）患者的Ⅲ期全球多中心临床试验（MRCT）。该MRCT研究（SLG18-301）正在美国和欧洲开展。这是一项开放性、多中心、随机、平行对照研究，预计将招募约116名患者，在全球约110个研究中心进行。本次关键研究临床试验方案获批，是3D189于国内Ⅰ期评估安全耐受性和免疫原性试验基础上的第二项临床试验默示许可。

2020年12月，思路迪医药以超2亿美元从SELLAS Group获得了2款肿瘤免疫治疗创新药在大中华区所有适应症的独家开发及商业化权利，其中就包括3D189。

关于3D189

3D189（Galinpepimut-S, GPS）为多肽疫苗，靶向在一系列血液恶性肿瘤及实体瘤中普遍存在并且过度表达的Wilms瘤1（WT1）蛋白。

3D189的作用机制是依赖独特的肽异变技术以产生强大的抗肿瘤免疫应答。3D189由4条肽链组成，其中2条为诱导强大免疫应答（CD4+/CD8+）识别WT1抗原以及覆盖广泛HLA类型的修饰链。当向患者给药时，3D189诱导的免疫应答有可能识别及破坏癌细胞并向免疫系统持续提供支持和记忆，以便其能够持续靶向及破坏复发的肿瘤及残留癌细胞。

3D189作用机制，来源：思路迪招股书

本品已在多个肿瘤适应症中开展临床试验，包括急性髓性白血病（AML）、恶性胸膜间皮瘤（MPM）、多发性骨髓瘤（MM）、卵巢癌等。已经完成AML患者首次完全缓解的II期试验，结果显示，维持治疗环境接受3D189治疗，在老年患者（>60岁）中，中位总生存期达到35.3个月，在所有年龄段的患者中达到67.6个月。观察到令人信服的CD4和CD8反应性。3D189单药治疗在前期多项试验中表现出良好的安全性及初步有效性，已获得两项FDA快速通道资格认定。

GPS在临床研究进度，来源：SELLAS官网

已有临床数据表明，3D189能够在低肿瘤负荷环境下诱发抗肿瘤免疫应答以及加强免疫监视；免疫检查点抑制剂在大量临床数据中（如抗PD-L1的单域恩维达）展示出抑制免疫逃逸的能力，使得细胞毒性T细胞能渗透肿瘤及造成人类恶性肿瘤扩大集群中的肿瘤消退。

临床Ⅰ/Ⅱ期研究数据的最终分析结果(SLS17-201/MK3475-770；NCT03761914)，表明GPS与PD-1抗体pembrolizumab（Keytruda）的组合似乎能够减缓疾病进展，而对于在经治后复发的可测耐铂卵巢癌症患者，其平均总生存期超过18个月。3D189联合恩维达被推定能够增加激活免疫应答，并引入记忆T细胞延长该应答的持续时间。此外，3D189与恩维达同样能够进行便捷的皮下注射，因此，联合使用有望产生良好的协同效应。

关于WT1蛋白

WT1是公认的肿瘤抗原的一种，在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）肿瘤抗原排名中名列第一。

1899年，德国外科医生Max Wilms首次于小儿肾癌中发现Wilms瘤，随后，人们发现了存在于其染色体11 p13上的WT1基因，它是继成视网膜细胞瘤基因RB1后可被克隆的第二个肿瘤抑制基因。

随着基因测序科技水平的发展，1992年，日本科学家Miwa首次报道用Northern blot方法证实68%的急性髓性白血病（AML）、44%的急性淋巴细胞白血病患者WT1超表达。

日本科学家OJI等采用RT-PCR检测了34株实体瘤细胞系中WT1的表达水平，结果发现胃癌（3/4）、结肠癌（5/5）、肺癌（12/15）、乳腺癌（2/4）及卵巢癌（2/2）胚胎细胞肿瘤（1/1）、子宫癌（1/1）、甲状腺癌（1/1）和肝癌细胞（1/1）均表达WT1，即82%（28/34）实体瘤细胞系表达WT1。

下图是WT1免疫疗法全球临床开发情况。

关于肿瘤多肽疫苗

肿瘤疫苗的原理是通过表达特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原（比如多肽、DNA和RNA等），在细胞因子、趋化因子等佐剂的辅助下，激活或加强机体自身抗肿瘤免疫，进而杀伤和清除肿瘤细胞。

根据肿瘤疫苗递送抗原的形式可将其分为蛋白/多肽疫苗、细胞疫苗、核酸疫苗等。其中，多肽肿瘤疫苗研究占比最大，原因是多肽成药性，安全性比较好，基础数据多；不过也有缺点，就是不同序列多肽的理化性质差异较大，工艺路线和质量标准研究的难度较大。

从肿瘤多肽疫苗的作用机制上分析，在免疫抑制状态，未成熟的DC（树突细胞）会分泌抑制性因子吲哚胺-2,3双加氧酶（IDO）抑制肿瘤免疫；治疗性DC或多肽疫苗则通过促进DC成熟、B细胞抗体分泌、细胞毒性T细胞增殖和杀伤等方式提高抗肿瘤免疫反应。

最近几年，随着新一代测序技术的发和生信学的发展，个性化多肽疫苗的发展也随之取得了进步。

代表性品种有：

古巴Cimavax-EGF多肽疫苗针对晚期肺癌的治疗，已在古巴上市，该疫苗延长了患者的寿命，从6个月到5年不等。

NeuVax疫苗是一种基于肽的癌症免疫疗法，相关研究结果表示：NeuVax与免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合应用时，能够引起强大的抗HER2免疫应答，改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好，不良反应轻微。

因此，FDA授予NeuVax用于接受标准护理治疗的HER2表达为低至中等水平（HER2 1+或2+）早期乳腺癌（包括三阴性乳腺癌）患者的快速通道资格。目前，NeuVax正开展III期研究，评估NeuVax疫苗联合曲妥珠单抗、GM-CSF单药疗法作为维持疗法，用于三阴性乳腺癌患者在接受标准护理治疗后进行辅助治疗。

GP2是一种HER2/neu衍生的短肽疫苗。HER2/neu是一种细胞表面受体蛋白，通常表达于HER2阳性乳腺癌及其他各种常见的恶性肿瘤中。2020年圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的最新临床试验结果显示：在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%，GP2将5年生存率提高了近11%。

目前国内进行多肽疫苗研究的代表性企业有纽安津生物、思路迪医药。纽安津生物的注射用P01于今年1月临床IND正式在国内受理。

全球肿瘤多肽疫苗研究情况（只包含进入3期阶段）