抗血管生成药物是现在临床应用非常广泛的一类药物，应读者的要求，我们介绍 EGFR 靶向药物作用原理篇中间插一期-VEGF 靶向药物作用原理介绍。细心的读者已经应该发现了，实际上在第一期介绍吉非替尼的作用机制时（你真的看懂了「吉非替尼」说明书？解密 EGFR-TKI 作用原理！），笔者在谈及受体酪氨酸激酶家族这个概念时已经谈及 VEGFR。

如下图所示，VEGFR 和 EGFR 均属于受体酪氨酸激酶的亚家族，两者的靶向药物作用机制有很多相似的地方，因此我们是可以发散性联想理解记忆的。

图：受体酪氨酸激酶家族谱（图源：作者）

VEGF

血管内皮生长因子（VEGF）是一类调节血管生成的因子。正常的血管系统的动态平衡是靠血管调节因子共同作用而维持，调节血管生成的因子有两类，即血管生成促进因子和血管生成抑制因子，当两者之间的平衡被打破时，就会启动血管生成和退化。血管生成促进因子当中大家最为熟悉的就是血管内皮生长因子（VEGF），血管生成抑制因子大家最为熟悉的是血管抑素、内皮抑素。

血管内皮生长因子（VEGF）又称血管通透性因子（VPF），为分子量 34-45kDa 的同源二聚体糖蛋白，属于碱性蛋白。VEGF 主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮细胞，并促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。

VEGF 在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中皆有过表达，其中 VEGF-A 的两种亚型 VEGF165、VEGF121 最常见。VEGF 与肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、血管瘤和中枢神经系统肿瘤等多种肿瘤的生长、转移、病理分级和预后等密切相关。近年又发现其他一些与 VEGF 功能相似、结构上有一定同源性的多肽因子，包括胎盘生长因子（PIGF）、VEGF-B、VEGF-C，以及 VEGF-D/FIGF 和 VEGF-E 等成员，它们共同构成 VEGF 家族。

VEGF 在许多肿瘤中表达并诱导形成的异常的肿瘤血管，刺激肿瘤血管形成，使血管易漏、扭曲，不成熟。VEGF 参与肿瘤生长的整个过程，出现于整个肿瘤生命周期中，即使随着时间延伸，可能出现第二条通路，VEGF 仍处于过表达状态，仍然是最重要的血管生成因子。

VEGF→VEGFR

VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）顾名思义为 VEGF 作用的受体。VEGFR-1（FLt-1）、VEGFR-2（KDR）、VEGFR-3 这 3 种类型 VEGFR 亚型组成了 VEGFR 家族。VEGFR-1 和 VEGFR-2 主要在血管内皮细胞表达，刺激内皮细胞增殖并促进血管形成，偶尔也在肿瘤细胞中表达，VEGFR-3 在胎儿早期静脉内皮细胞呈一过性表达，胎儿后期和出生后内皮细胞则不再表达，成人的 VEGFR-3 分布在淋巴管内皮细胞，调节淋巴管生成。

由于 VEGF 和 VEGFR 都包含多种类型，这导致两者结合关系比较复杂（相关关系如下图所示）。虽说各种类型的 VEGF 和 VEGFR 通过各自的路径都影响到了血管生成，但现有研究发现 VEGF-A 和 VEGFR-2 是影响血管生成最大的因素。因此大部分抗血管生成药物都是以 VEGF-A 和 VEGFR-2 为主要靶点进行设计研发。

图：VEGF 和 VEGFR 关系；参考文献 1

VEGFR 介导的信号通路

图：EGFR 和 VEGFR 出现的信号串扰及抗血管生成药物作用机制；参考文献 1

关于 VEGFR 介导的信号途径在细胞内的过程，从上图我们可以看出，VEGFR 和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的信号串扰（Cross-talk），这也是抗 EGFR 的药物有一定抗血管生成的作用，抗 VEGFR 的药物有一定的抗肿瘤生成作用的原因。

由于两者同属受体酪氨酸激酶家族，下游信号又存在信号串扰（Cross-talk），两者的作用机制方面也基本保持一致的。笔者在吉非替尼药理作用的底层原理篇（你真的看懂了「吉非替尼」说明书？解密 EGFR-TKI 作用原理！）有非常详细的 EGFR 的介绍，在这里仅简单的介绍，看不懂的同学建议配合（你真的看懂了「吉非替尼」说明书？解密 EGFR-TKI 作用原理！）理解：血管内皮生长因子（VEGF）通过与细胞膜上的相应受体 VEGFR 第 5、6 结构域结合而发挥作用，VEGFR 位于细胞表面，具有酪氨酸激酶（RTK）活性。

当受体和配体结合后，促进 VEGFR 通过 Ig 样的第 4 结构域形成二聚体及细胞质部分酪氨酸激酶残基自我磷酸化，从而激活 VEGFR 酪氨酸激酶，使细胞外信号传递到细胞内，并引起下游信号分子级联反应，促进血管内皮细胞增殖及其迁移。

抗血管生成药物作用机制

由于 EGFR 和 VEGFR 的作用的相似性，两者设计出的靶向药物的也有非常大的相似性，笔者认为只要能理解吉非替尼和西妥昔单抗这两个 EGFR 靶向药物作用机制就能很简单理解抗血管生药物作用机制。

▲ 吉非替尼 — 抗血管生成 TKI: 索拉非尼/瑞戈非尼/安罗替尼/阿帕替尼/呋喹替尼

吉非替尼是小分子 TKI 可以进入细胞内，在细胞内吉非替尼与 EGFR 受体胞内末端结合后可以阻断受体末端的磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。

吉非替尼的作用简单的来说实际上就是抑制 EGFR 受体胞内段的磷酸化，抗血管生成类 TKI 其作用机制与吉非替尼是一样的，也是抑制 VEGFR 受体胞内段的磷酸化：小分子抗血管生成药物进入细胞内与 VEGFR 受体胞内末端结合后可以阻断受体末端的磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 VEGFR 依赖的血管生成。

相比吉非替尼为代表的小分子 EGFR 靶向药物比较强的专一性，大部分抗血管生成类小分子药物的靶点比较宽泛，我们称为多激酶的小分子抑制剂，上述举例的药物中也只有阿帕替尼是单独 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂，其他抗血管生成 TKI 都是多靶点的。

实际上这些所谓的多靶点大部分都是涉及到血管生成受体相关的靶点，由于这些靶点的受体结构与 VEGFR 具有类似的结构和运行机制，使得这些小分子靶点药物产生多靶点作用，但其主要发挥作用依然是抗血管生成作用，所以我们把这些多种激酶的小分子抑制剂依然列为抗血管生成 TKI。

▲ 西妥昔单抗 — 雷莫西尤单抗

西妥昔单抗是通过封闭 EGFR 受体胞外的配体结合区域，阻断 EGF 与 EGFR 结合发挥抗肿瘤作用。西妥昔单抗对应的 VEGFR 药物为雷莫西尤单抗（Ramucirumab，原中文名：雷莫芦单抗，此为 3 月 18 日 NMPA 批准国内上市中文名），雷莫西尤单抗是一个血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）拮抗剂，可特异性与 VEGFR-2 结合阻断其配体 VEGF-A/C/D 与受体结合，从而抑制配体依赖性刺激的 VEGFR-2 的激活，抑制配体-诱导增殖和人内皮细胞迁徙。

▲ 贝伐珠单抗 — 重组人血管内皮抑制素注射液

贝伐珠单抗注射液和重组人血管内皮抑制素注射液这两个药物是比较特殊的一类抗血管生成药物。这两个药物并不是作用于受体，而是作用于血管调节因子（配体）的药物，抗 EGFR 的药物中并没有类似作用机制的药物。

贝伐珠单抗作用于血管生成促进因子-VEGF：贝伐珠单抗是一种重组人源化 IgG1 单克隆抗体，包括人类抗体框架区以及可结合 VEGF 的人源化鼠抗体的抗原结合区。可以选择性的与人血管生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，可以抑制 VEGF 与其位于内皮细胞上的受体 VEGFR-1 和 VEGFR-2 结合，从而使 VEGF 失去生物活性而减少肿瘤的血管生成，因此抑制了肿瘤的生长。

重组人血管内皮抑制素注射液成分为内皮细胞抑制素（Endostatin），其本身就是血管生成抑制因子，内皮细胞抑制素特异性抑制内皮细胞增殖的作用较血管抑素更强。内皮细胞抑制素主要的抗血管生成活性是通过抑制内皮细胞迁徙实现的：它可以与内皮细胞的 α5β1 整联蛋白结合，抑制 FAK 的激活，进一步影响其下游 ERKI/p38 MAPK 的活化，从而抑制细胞的迁徙，影响细胞的存活。内皮细胞抑素还可以诱导内皮细胞凋亡。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

作者：毛阳；排版：景胜杰

题图来源：站酷海洛 PLUS

参考文献：

1.Liang,Cheng,Shaobo,Zhang,Riley,Alexander,Yongxue,Yao,Gregory T,MacLennan,Chongxian,Pan,Jiaoti,Huang,Mingsheng,Wang,Rodolfo,Montironi,Antonio,Lopez-Beltran.The landscape of EGFR pathways and personalized management of non-small-cell lung cancer.[J].Future oncology (London, England),2011,7(4):519-41.

2.    林桐榆, 于世英、焦昌顺. 恶性肿瘤靶向治疗 [M]. 北京: 人民卫生出版社.