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鉴于硼与碳、氮（构成生命主链的两个必需原子）位于同一周期，以及硼原子中心易于从中性三角平面
sp2
杂交变成四面体
sp3
杂交等化学性质，其在药物设计中能发挥重要作用。
图1：含硼基团，图片来源于参考文献1
自
1990
年代后期以来，无论是化学合成，生物研究还是药物研究，基于硼的小分子在文献中越来越多地出现
[1, 2]
。
自
2003
年起，
FDA
已经批准了
5
种含硼药物上市销售
[3]
。
下面将一一详述。
图2：文献中与硼有关的小分子化合物数量增长情况，图片来源参考文献1
1
Bortezomib(硼替佐米,商品名Vlecade
®
)
Bortezomib
最初于
1995
年在
Myogenics
合成。
然后，该药物进行了一项针对多发性骨髓瘤患者的小型
I
期临床试验。
1999
年
10
月由
Millennium Pharmaceuticals
进行了进一步的临床试验。
2003
年
5
月经
FDA
批准用于多发性骨髓瘤治疗。
图3：Bortezomib分子结构式
作用机理
在正常细胞中，蛋白酶体会参与泛素化蛋白质的降解。但是，在癌细胞中，蛋白酶体会降解癌细胞中的促凋亡蛋白，例如p53。硼替佐米中的硼原子则通过特异性催化结合26S蛋白酶体的活性位点来抑制蛋白酶体活性，使得癌细胞中的促凋亡蛋白不会被降解，进而导致细胞周期停滞和凋亡。
药物代谢
皮下给药后，血浆峰值水平为~25-50nM，并持续1-2小时。而静脉注射后，血浆峰值水平约为500nM，但仅持续约5分钟，之后分布到组织的药物浓度迅速下降（分布容积约为500L）。另外，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶3A4、2C19和1A2氧化代谢，而不会通过CYP2D6和2C9酶代谢。晚期恶性肿瘤患者服用剂量为1.45至2.00mg/m2硼替佐米后的平均消除半衰期为9至15h，并通过肝脏代谢清除。
关键临床数据
此药物获批是基于国际、随机、双盲的II期和III期临床试验的结果。两项开放性II期临床试验（SUMMIT和CREST）确定了硼替佐米1.3 mg/m2在21天周期的第1, 4, 8和11天给予静脉推注的疗效，并有效延长了重度预治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者的生命周期。III期APEX试验则证明硼替佐米1.3 mg/m
2
优于高剂量地塞米松方案（例如中位TTP 6.2 vs 3.5个月，1年生存率80% vs 66%）
[4]
。
2
Ixazomib (依沙佐米, 商品名Ninlaro
®
)
Ixazomib是由日本武田公司研发的第二代蛋白酶体抑制剂，于2015年11月经FDA批准，作为首个口服药物用于多发性骨髓瘤治疗并结合其他2种疗法（来那度胺和地塞米松）用于至少接受过1种既往疗法的患者。
在控制骨髓瘤生长和预防骨丢失方面，与硼替佐米具有相同的功效。
图4：Ixazomib分子式
作用机理
Ixazomib是一种二肽基亮氨酸硼酸，可逆地抑制20S蛋白酶体的CT-L蛋白水解（β5）位点。更高浓度的Ixazomib也能抑制蛋白水解性β1和β2亚基并诱导泛素化蛋白的积累。
药物代谢
口服给药后，达到血浆最大浓度的时间为1h，平均绝对生物利用度为58%。Ixazomib主要是通过CYP和非CYP途径代谢，而CYP同工酶不参与其代谢。Ixazomib在高于临床浓度时被多种CYP亚型代谢比例分别为3A4（42%），1A2（26%），2B6（16%），2C8（6%），2D6（5%），2C19（5%）和2C9（ |