TCR信号通路的关键节点及其调节

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TCR信号通路的关键节点及其调节

2024-07-07 23:23| 来源: 网络整理| 查看: 265

T细胞在免疫系统中具有重要作用,可以攻击病原体和肿瘤细胞。T细胞受体(TCR)能识别不同的广泛亲和力的配体,参与激活多种生理过程。TCR细胞疗法定制功能性TCR,具有最佳的抗原识别特性,利用人体免疫系统来对抗癌症。

TCR是由α-链和β-链构成的异源二聚体,与CD3的多个信号转导亚基结合,如图一所示,CD3γ、CD3δ和CD3ε异源二聚体以及CD3ζ同源二聚体。在CD3的不同亚基含有免疫受体酪氨酸的活化基序-ITAM,但是每个亚基的数量不同,CD3γ、CD3δ和CD3ε分别含有一个,而CD3ζ含有三个串联的ITAM,这样就使的每个T细胞受体可以产生10个ITAM。酪氨酸磷酸化的ITAM可以使TCR与胞内信号转导通路发生偶联,向TCR募集含有SH2结构域的蛋白质,如酪氨酸激酶ZAP70。

TCR识别与抗原递呈细胞(APC)呈递的可以结合MHC分子(pMHC)的肽。单独的TCR能够识别具有广泛亲和力的不同配体(自身肽和外来肽)。TCR参与触发不同的功能输出。在胸腺中,pMHC与TCR信号结合强度决定了细胞发育与分化过程。当结合力在最小值到最大值之间时,促进胸腺细胞的存活,并转化成CD4+CD8-或CD4-CD8+的成熟阶段;如果TCR与pMHC太低或太高,细胞会发生凋亡。在外围,自体pMHC对TCR的低亲和力结合提供了维持初始T细胞所必需的强直性存活信号,并且还可以促进其与外来抗原高亲和力遭遇时的完全激活。

TCR信号强度对于产生合适的应答T细胞至关重要。TCR信号传导应答指导CD4+ T细胞分化成功能不同的T辅助细胞亚群,对特定T细胞亚群(如调节性T细胞)也起着关键作用。TCR细胞的强度和持续时间与记忆T细胞分化相关,也是诱导T细胞无能或耗竭的基本决定因素。TCR信号受到生化及分子机制的调控,导致信号放大或衰减。调控TCR的机制复杂多样,不过可以分为三个基本层面:早期信号转导效应分子(如关键激酶和磷酸酶)。

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