此次为简化分类，每种疾病仅列出1次，但需注意同一类表型的疾病并不一定具有同质性。相反，在具有相同基因突变的患者群体中，甚至在具有相同基因突变的同一血统的个体之间，都存在明显表型和临床异质性。文章以最新版的PID分类为基础，对PID分类的更新进行解读。值得注意的是，此次更新不仅更新了PID分类，对部分疾病的表型也进行了补充和调整，如AK2缺陷，其B细胞计数由低至正常变为极低，由于篇幅有限，此处不再赘述，但提醒临床医生需关注不同疾病表型的变化。

1　同时影响细胞和体液免疫的缺陷

1.1　重症CID病（SCID）的T-B+NK-SCID　未作调整。

1.2　T-B-NK+SCID　（1）原RAG1缺陷和RAG2 缺陷现统称为RAG缺陷；（2）网状发育不全（Reticular dysgenesis）更名为AK2缺陷；（3）增加一种新PID：RAC2活化缺陷。

1.3　症状较轻的CID　（1）由TAP1、TAP2、TAPBP和B2M基因突变所致MHC Ⅰ类缺陷现合并为1个条目；（2）由CIITA、RFXANK、RFX5和RFXAP基因突变所致MHC Ⅱ类缺陷A组、B组、C组和D组现合并为1个条目，统称为MHC Ⅱ类缺陷A、B、C、D组；（3）删除1个条目：BCL11B缺陷（移至具有相关或综合征特征的CID-其他缺陷）；（4）增加8个条目：ZAP70联合亚等基因和活化突变、ITK缺陷、ICOSL缺陷、IKAROS缺陷［常染色体显性遗传（AD） 显性负性突变（DN）］、聚合酶缺陷（POLD1/POLD2缺陷）、RelA单倍体不足、c-Rel缺陷和FCHO1缺陷，后6者为新PID。

2　具有相关或综合征特征的CID

具有相关或综合征特征的CID原分为10个亚类，现分为9个亚类，原第6亚类先天性角化不良（DKC）伴骨髓衰竭和端粒功能失调现归类到第9类PID，即骨髓衰竭。

2.1　伴先天性血小板减少的免疫缺陷　原ARPC1B缺陷现更名为Arp2/3介导的细丝分束缺陷。

2.2　除表1的DNA修复障碍性疾病　（1）由DNMT3B、ZBTB24、CDCA7和HELLS基因突变所致免疫缺陷伴着丝粒不稳及特殊面容（ICF1、2、3、4型）现合并为1个条目，并补充了该疾病的相关特征（仅DNMT3B基因突变会导致发育迟缓，其他相关特征均为DNMT3B、ZBTB24、CDCAT和HELLS基因突变的共同特征）：面部畸形，发育迟缓，巨舌，细菌或机会性病原体感染，吸收不良，血细胞减少症，恶性肿瘤，1、9、16号染色体多径向构型；（2）新PID：连接酶I缺陷（LIG1）。

2.3　胸腺缺陷伴先天性畸形　（1）由CHD7、SEMA3E以及不明原因导致的CHARGE综合征现合并为1个条目；（2）新增2个条目：FOXN1单倍体不足和染色体11q缺失综合征（Jacobsen综合征），其中FOXN1单倍体不足为新PID。

2.4　免疫-骨发育不良性疾病　EXTL3缺陷更名为免疫性骨骼发育不良伴神经发育异常（EXTL3缺陷）；

2.5　高IgE综合征（HIES）　新增6种新PID，包括IL6受体缺陷、IL6ST缺陷、ZNF341缺陷AR-HIES、ERBIN缺陷、Loeys Dietz 综合征（TGFBR1/TGFBR2缺陷）和CARD11缺陷（杂合）。

2.6　维生素B12和叶酸代谢缺陷　未作调整。

2.7　无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）　增加1种新PID：EDA-ID［IKBKB 功能获得型突变（GOF）］。

2.8　钙通道缺陷　未作调整。

2.9　其他缺陷　（1）由CCBE1和FAT4基因突变导致的Hennekam淋巴管扩张症-淋巴水肿综合征现合并为1个条目；（2）由KMT2D和KDM6A基因突变导致的歌舞伎综合征现合并为1个条目；（3）新增5个条目：头发-肝-肠综合征、BCL11B缺陷、NFE2L2活化新突变、STAT5b缺陷（AD DN）和KMT2A缺陷（Widemann-Steiner综合征），其中SKIV2L突变所致头发-肝-肠综合征、STAT5b缺陷（AD DN）、NFE2L2活化新突变为新PID。

3　抗体为主的缺陷

3.1　全部血清Ig严重降低伴B细胞显著降低或缺如，无丙种球蛋白血症　（1）原PIK3R1缺陷［常染色体隐性遗传 （AR）］现更名为p85缺陷；（2）增加4种新PID：p110δ缺陷（AR）、E47转录因子缺陷（AR）、SLC39A7（ZIP7）缺陷和Hoffman综合征/TOP2B缺陷。

3.2　至少两种血清Ig显著降低伴B细胞正常或降低，CVID表型　（1）PIK3CD突变GOF和PIK3R1缺陷功能缺失型突变（LOF）现合并为1个条目，统称为p110δ活化综合征（APDS）；（2）删除1个条目：TTC37缺陷（移至具有相关或综合征特征的CID-其他缺陷）；（3）增加4种新PID：ARHGEF1缺陷、SH3KBP1（CIN85）缺陷、SEC61A1缺陷和RAC2缺陷（AR LOF）。

3.3　血清IgA及IgA显著降低伴IgM正常或升高，B细胞数量正常，高IgM　（1）增加1种新PID：AID缺陷（AD），与原有AID缺陷（AR）合并为一个条目即AID缺陷。

3.4　同型、轻链或功能缺陷伴B细胞数目大致正常　未作调整。

4　免疫失调性疾病

免疫失调性疾病仍旧分为7个亚类，但原第五亚类自身免疫性淋巴细胞增生综合征与原第6亚类伴结肠炎的免疫失调性疾病顺序对调。

4.1　家族性噬血淋巴组织细胞增生症（FHL综合征）　增加1种新PID：SLC7A7缺陷。

4.2　伴有色素减退的FHL　未作调整。

4.3　调节性T细胞功能缺陷　增加3种新PID：CD122缺陷、DEF6缺陷和FERMT1缺陷。

4.4　伴或不伴淋巴组织增生的自身免疫性疾病 删除1个条目：ZAP70联合亚等基因和活化突变（移至同时影响细胞和体液免疫的缺陷-症状较轻的CID）。

4.5　伴结肠炎的免疫失调性疾病　（1）原IL-10Ra缺陷与原IL-10Rb缺陷合并为1个条目，统称为IL-10R缺陷；（2）增加2种新PID：TGFB1缺陷和RIPK1缺陷。

4.6　自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS，Canale-Smith综合征）　未做调整。

4.7　易感EB病毒（EBV）和淋巴增殖性疾病　（1）原SH2D1A缺陷（XLP1）更名为SAP缺陷（XLP1）；（2）原MAGT1缺陷现更名为X连锁免疫缺陷伴镁缺陷，EBV感染和瘤形成（XMEN）；（3）删除1个条目：ITK缺陷（移至同时影响细胞和体液免疫的缺陷-症状较轻的CID）；（4）增加1种新PID：CD137缺陷（41BB）。

5　先天性吞噬细胞数量或功能缺陷

5.1　先天性中性粒细胞减少　增加3个条目：特定颗粒缺陷、Shwachman-Diamond综合征（SBDS/DNAJC21/EFL1缺陷）和SRP54缺陷，其中SRP54缺陷和DNAJC21基因缺陷所致Shwachman-Diamond综合征为新PID。

5.2　趋化功能缺陷　删除3个条目（移至先天性吞噬细胞数量或功能缺陷-先天性中性粒细胞减少）：特定颗粒缺陷、 Shwachman-Diamond综合征（SBDS缺陷）和Shwachman-Diamond综合征（DNAJC21缺陷）。

5.3　呼吸爆发缺陷　由CYBA、NCF1、NCF2和NCF4基因缺陷所致慢性肉芽肿病（AR）合并为1个条目，且该条目下新增1种基因缺陷（CYBC1缺陷），该基因缺陷同样可导致慢性肉芽肿病（AR）。

5.4　其他非淋巴组织缺陷　CSF2RA缺陷和CSF2RB缺陷所致先天性肺泡蛋白沉积症合并为1个条目，统称为肺泡蛋白沉积症。

6　固有免疫和先天免疫缺陷

固有免疫和先天免疫缺陷现分为9个亚类，第9亚类其他与白细胞相关的先天性免疫缺陷为新增。

6.1　呈孟德尔遗传的分枝杆菌病（MSMD）　（1）原RORc缺陷现更名为RORγt缺陷；（2）增加4种新PID：IL-12Rβ2缺陷、IL-23R缺陷、SPPL2a缺陷和P1104A TYK2纯合。

6.2　疣状表皮发育不良（HPV）　增加1种新PID：CIB1缺陷。

6.3　易发生严重病毒感染　增加3种新PID：IRF9缺陷、IFNAR1缺陷和RNA聚合酶Ⅲ缺陷。

6.4　单纯疱疹病毒脑炎（HSE）　增加1种新PID：DBR1缺陷。

6.5　易感侵袭性真菌　未作调整。

6.6　易患皮肤黏膜念珠菌病　未作调整。

6.7　TLR信号通路缺陷伴细菌易感染　未作调整。

6.8　其他非造血组织相关的先天性免疫缺陷　（1）由RPSA和HMOX基因缺陷所致孤立性先天性无脾（ICA）合并为1个条目；（2）CLCN7、SNX10、OSTM1、PLEKHM1、TCIRG1、TNFRSF11A和TNFSF11缺陷伴骨硬化病合并为1个条目， 统称为骨硬化病；（3）NCSTN、 PSEN和PSENEN基因缺陷所致化脓性汗腺炎合并为1个条目， 统称为化脓性汗腺炎。

6.9　其他与白细胞相关的先天性免疫缺陷　此亚类为新增，包含2种新PID：IRF4单倍体不足和IL-18结合蛋白（Interleukin-18 binding protein，IL-18BP）缺陷。

7　自身炎症性疾病

7.1　Ⅰ型干扰素病　删除PSMB8基因缺陷所致慢性非典型中性粒细胞皮炎伴脂代谢障碍（CANDLE）（移至自身炎症性疾病-非炎症小体相关情况）和Singleton-Merten综合征；（2）增加4个条目：ADA2缺陷、DNAse Ⅱ缺陷、DNASE1L3缺陷致小儿系统性红斑狼疮和OAS1缺陷，除ADA2缺陷外其余3者均为新PID。

7.2　炎症小体缺陷　家族性地中海热（AD）和新增条目NLRP1 GOF均为新PID。

7.3　非炎症小体相关情况　（1）删除ADA2缺陷（移至自身炎症性疾病-Ⅰ型干扰素病）；（2）增加4个条目：CANDLE（PSMB8/PSMG2缺陷）、ALPI缺陷、TRIM22缺陷和皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（TIM3缺陷），其中PSMG2基因缺陷所致CANDLE、ALP1缺陷、TRIM22缺陷和皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（TIM3缺陷）为新PID。

8　补体缺陷

（1）C1QA、C1QB和C1QC基因缺陷所致C1q缺陷合并为1个条目；（2）原B因子LOF现更名为B因子缺陷；（3）增加2种新PID：C1r 牙周Ehlers-Danlos综合征和C1s牙周Ehlers-Danlos综合征。

9　骨髓衰竭

骨髓衰竭是新增的一类PID，由原具有相关或综合征特征的CID中第6亚类DKC伴骨髓衰竭和端粒功能失调（除DCLRE1B基因缺陷致AR DKC）以及新增的BMFS1（SRP72-缺陷）、BMFS5和范可尼贫血构成。

10　IEI的拟表型

删除1个条目：大颗粒淋巴细胞增生症。

此次新增的64种PID中，不少基因均通过直接或间接影响NF κB信号通路致病，如RelA单倍体不足［2］、c-Rel缺陷［3］、CARD11缺陷（杂合）［4］、EDA-ID（IKBKB GOF）［5］、SH3KBP1（CIN85）缺陷［6］、RIPK1缺陷［7-8］、SPPL2α缺陷［9］等。但单个基因并不只影响1条通路，往往是多条通路受损从而致病。如RIPK1缺陷，RIPK1是一种广泛表达的胞质蛋白激酶，可控制导致炎症、凋亡、坏死的多种信号通路，包括TNFR1、TLR3、TLR4等，这些受体激活了NF κB和MAPK途径，而RIPK1基因突变导致NF κB和MAPK通路活化减少从而致病［7-8］。

JAK-STAT信号通路亦有新发现。人体的免疫稳态对于避免免疫缺陷和自身免疫或自身炎症非常重要，而JAK-STAT通路则是维持细胞稳态的关键变阻器，其中信号转导和转录激活因子3（signal-transducer-and-activator-of-tranion-3，STAT3）是免疫稳态的主要调节器。STAT3活化水平受到严格控制， STAT3数量和（或）功能异常可导致多种疾病，包括单基因常染色体显性遗传性HIES（autosomal dominant inheritance-Hyper IgE syndromes，AD-HIES）。ZNF341是一种锌指转录因子，可与STAT3启动子结合，在转录水平上增强STAT3表达，是STAT3表达的正调节剂。ZNF341纯合无义突变导致STAT3水平不足，从而阻止Th17细胞分化并出现AD-HIES样表型伴反复感染。此发现揭示了一种新的STAT3信号传导的调节机制，即通过转录因子ZNF341［10］，并让我们认识到HIES表型不仅与众所周知的STAT3显性负性突变有关，而且还可能由正常STAT3水平不足引起。另一方面，IL6ST编码人细胞因子受体亚基糖蛋白gp130，IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、制瘤素M（oncostatin M，OSM）及睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）均通过gp130进行信号传导［11］。IL-6与IL-6R结合后，IL-6 / IL-6R复合物连接gp130同源二聚体，激活gp130相关激酶Jak1，Jak2和Tyk2，随后，STATs也被磷酸化（主要是STAT3），形成二聚体并转移到细胞核，从而调节靶基因的转录［12］。因此，ZNF341、IL6ST或IL6R发生双等位基因突变时其表型均与STAT3显性负性突变（AD DN）导致AD-HIES类似。

PID传统上被认为是罕见病，但随着新PID不断被发现以及对疾病临床表型的拓展，PID的发病率估计也随之增高，至少在1/5000～1/1000活产婴之间。按此发病率推算，我国每年新增PID患儿数万人，但实际临床诊断不足1/10，通过分子诊断明确的病例更是寥寥。由于部分PID外显不全，且缺乏明显的基因型与表型相关性，因此分子诊断对于PID患者的明确诊断、精准治疗十分重要。自2010年首次应用下一代测序（next generation DNA sequencing，NGS）鉴定新PID［13］以来，已通过全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）或全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）鉴定约45%的当前已知致病突变体，WES、WGS已成为鉴定新的致病基因突变体的新标准［1］。对于分子诊断，推荐采用4步法策略［14］。

PID作为精准医学的典型适应证，越来越多PID（如IL-18BP缺陷、DEF6缺陷等新PID）致病机制的阐明，有助于实施基因特异性靶向治疗。

IL-18具有肝毒性，而IL-18BP可中和IL-18的肝毒性从而保护肝脏。IL18BP基因突变导致体内IL-18BP缺乏，IL-18与IL-18BP的平衡被打破，IL-18的肝毒性占优势［15］。重组人IL-18BP目前已用于治疗对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤［16］，将来有望用于IL-18BP缺陷引起的暴发性病毒性肝炎。

DEF6是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF），主要在T细胞中表达，在T细胞受体（T cell receptor，TCR）下游发挥作用，通过小G蛋白RAB11调节CTLA-4囊泡运输。CTLA-4是维持免疫稳态的关键分子，当体内CTLA-4水平降至正常水平的50%时，可导致严重的自身免疫［17-18］。DEF6发生双等位基因突变时，突变的DEF6与RAB11相互作用减弱，CTLA-4可用性和运输受损导致T细胞表面CTLA-4表达和功能受损从而产生自身免疫［19］。目前主要有3种模拟或靶向CTLA4的药物：阿巴西普、贝拉西普和伊匹单抗［20］，其中阿巴西普（一种CTLA-4与免疫球蛋白IgG1的融合蛋白），被证实对DEF6缺陷患者有效［19］。

近年来，NGS的应用大大提高了新型基因缺陷的鉴定速度，拓宽了由已知基因缺陷甚至已知变异引起的疾病的免疫学和临床表型，使得我们对疾病相关的分子、细胞及免疫学机制的认识更加深入，生物制剂在PID患者的治疗中扮演着愈发重要的角色，同时也期待未来基因编辑能带来更加精准的治疗。期待下1次PID分类更新，希望能有更多PID相关的科学发现。

（2020-03-26收稿） 返回搜狐，查看更多