本文档主要翻译于 The RDKit Book 。

芳香性是一个既简单又复杂的问题。 不管是实验化学家还是理论化学家都无法给出芳香性的准确且唯一的定义。

RDKit 除了通过模式匹配已知的芳香体系进行识别，还定义一些识别芳香体系的规则。 这些规则非常直观：

我们绘制示例分子，如下

结构如图

基于RDKit芳香模型判断其上的原子和键的芳香性

输出：

芳香性是针对环体系（含融和环体系）原子和键而言的，如果该环上的pi电子满足4N+2规则，则组成该环的原子和键具有芳香性。

PI电子的计算根据原子的类型和环境具体，如下表所示。

注解

a: 芳香原子 A： 任何原子，包含H *: 虚拟原子

知道上面的规则后，我们对下面5个分子进行判断环的芳香性。

示例代码：

输出：

注解

注意第一个分子虽然两个环不是芳香性的，但是整体是芳香性的。

对第一个分子进行芳香键进行匹配着色。

仅仅考虑5元环或者6元环的芳香性。其电子贡献匹配模式和上面的列表一致。

MDL 芳香模型体系的定义没有公开的文档对其进行说明， 唯一的介绍就是`oechem 文档 `_（https://docs.eyesopen.com/toolkits/python/oechemtk/aromaticity.html）。

MDL芳香模型体系，有如下特点：

注解

放了方便计算，对于融合环的芳香性判断，其原子最多只允许有24个原子。

RDKit 包含了Daylight SMILES的所有标准形式以及有用的拓展形式。

下面是部分有用的拓展。

Te 元素（和氧同族的元素）也可能具有芳香性，当其连接2个芳香原子时候，它贡献2个PI电子。

示例分子（碲吩-2甲酸分子）

Te 原子的编号是4，我们查看其芳香性。

输出：

RDKit通过-> 和 和 “dative right” extension 0 代表了视角的方向，然后根据@（顺时针）或者@@（逆时针）方向防止2，3,4号原子的位置。 最后根据教科书的定义，判断中心原子是R还是S构型。

这一节描述了RDKit 如何处理反应中的手性信息。 为了阐述该问题，我们以仲醇的酯化为例进行讲解分析。

反应物A 如下图所示：

反应物B是乙酸，如下图所示

规则一： 如果反应模板中不存在立体信息，则保留反应物对应的立体信息。

反应模板如下图所示

[CH1:1][OH:2].[OH][C:3]=[O:4]>>[C:1][O:2][C:3]=[O:4]

示例代码：

输出：

规则二： 如果反应模板中产物和反应物对应的原子立体信息相同，则应用该模板得到的产物保留反应物中的立体信息。

反应模板：

我们可以看到反应模板中羟基相连C原子的手性在反应物和产物中都为@。

示例反应代码：

输出：

我们可以看到产物中的手性标签和反应物中的手性标签是保持一致的。

反应物和产物结构比较

规则3 同一个原子在反应物和产物中有不同的立体信息，则产生的产物立体信息也发生反转。

示例代码：

输出：

比较反应物和产物，我们发现手性信息发生了反转。

规则3对应的反应物和产物

规则4： 模板反应物和产物中同一个map id原子，反应物中有手性，产物中没有手性，则根据该模板得到的产物没有立体信息。

示例代码：

输出：

规则5： 模板中同一个原子反应物没有手性，产物有立体信息，则根据该模板得到的产物有立体信息。

示例代码：

输出：

注解

一个分子没有手性可以匹配手性反应物模板； RDKit反应引擎尝试保留尽可能多的立体信息。

规则6： 当反应中心原子为手性原子的，反应模板没有手性，但仅仅和反应中心原子新形成一根键的时候， 产物默认是继承反应物的立体信息的。如果形成2根键，则产物中是没有立体信息的。

示例代码：

输出：

示例一： 主动指定CN单键变成CC双键

输出：

如果想继承反应物中键的类型可以使用any ~ 指定键的类型。 示例代码：

输出：

在基础教程中，我们发现在计算化学性质的时候会预先加载fdef文件。

fdef文件示例

完整fdef示例文件下载：

当时我们没有解释这个文件，这里我们对该文件进行阐释。

FDef里面定义分子一系列的化学性质。基于SMARTS可以查询对应的性质。 FDEF文件也可以包含原子类型对应的性质，增加fdef文件的的可读性。

化学性质的定义有性质的类型（Feature Type ） 和 性质大族（Feature Family）共同定义。

性质大族是更大层次的性质分类，如氢键供体、芳香性； 性质类型提供性质大族的细节，如氢键供体的原子类型，芳香组成原子等。 药效团匹配是根据性质大族来完成的。

每一个性质由两块组成：

AtomType的定义由三部分组成，AtomType, Name of Atom Type 和SMARTS； 第二个字段 Name of atom type 增加fdef文件的可读性。 大家除了可以通过难读的SMARTS进行性质搜索， 也可以通过Name of atom type进行性质搜索。这3个字段中间是空格。

示例1： 定义非极性碳原子。

相当于给SMARTS起了一些别人，方便使用。你可以在fdef文件的任意地方来定义AtomType。

在fdef 文件中，使用大括号{}来包裹已经定义了的atom type name 可以对其进行应用。

示例2： 定义Hpobe性质的原子，该原子除了包含非极性碳原子还包含卤素和硫原子等。

同一个原子性质名字在多个地方定义，想等于对其进行了合并。 因此下面3中定义方式是等价的。

定义1：

定义2：

定义3：

注解

SMARTs语法逻辑and符号&，或逗号以及分号。逗号的优先级高于分号。

!还可以放置在atom type name前面进行组合。

下面2个定义是等价的。

定义1：

定义2：

注解

注意观察，定义2中！的语法放在了最前面。

性质定义比atom type定义复杂一点，由4行组成。

示例

第一行是性质的定义包含 DefineFeature 和 featureName 以及SMARTS。 接下来是描述性质属于更高一层次的性质家族名和权重。（权重和Family的先后顺序不重要）。

Family CustomFamilyName

weights 的个数和SMARTS中定义原子的个数一致，逗号分隔的列表。第一行只匹配一个O或者N原子，所以weights是1个。

有点类似于程序中的函数。

SMARTS 中也可以引用之前ATOM TYPE NAME。

示例代码

不同原子有不同权重的示例代码

我们可以看到ZnBinder2性质一共定义5个原子，这5个原子的权重分别对应0,0,1,0,1。 只有第3个原子O和第5个原子S可以结合Zn。

示例

示例：

等价于

但是，与更简单的SMARTS组合定义相比，使用重复的featureName来表示此特征定义的效率较低，并且更加令人困惑。 因此，推荐第二种方式。

有空的时候，写一个beauty_fdef.py 脚本进行转换。

在RDKit中药效团指纹中的bit不是hash的：每一个bit都对应了特定性质和距离的组合。 每一个bit都能转回相应的性质和距离进行解读。

药效团指纹解读示意图（还需要研究研究，没有完全理解）

Figure 1: Bit numbering in pharmacophore fingerprints

基于SMARTS规则进行子结构搜索的时候，分子中的原子和查询中定义的原子必须较好的吻合。 When doing substructure matches for queries derived from SMARTS the rules for which atoms in the molecule should match which atoms in the query are well defined.

[#smarts]_ The same is not necessarily the case when the query molecule is derived from a mol block or SMILES.

The general rule used in the RDKit is that if you don’t specify a property in the query, then it’s not used as part of the matching criteria and that Hs are ignored. This leads to the following behavior:

默认情况下，RDKit读入分子的时候会进行分子结构检查处理（Molecular Sanitization）。 结构处理的过程中会自动计算一些有用信息，如杂化、环信息等，保证分子的结构在化学上是合理的：价键合理。

Sanitization的检查过程，包含11步。

注意： 非标准价键形式作为输入不会产生异常。 3. updatePropertyCache: 计算所有原子的显式和隐式价态。如果价态超过该原子的最高价态，则会产生异常报错。 4. symmetrizeSSSR: 执行SSSSR 算法计算环的信息。 5. Kekulize: 把芳香环转换成kekule形式。如果环不能转换成单双键的kekulized形式或者方向键在环外， 则会产生异常。 6. assignRadicals: 检测原子上的自由基电子的情况。 7. setAromaticity: 识别分子中的芳香环和体系，为原子和键添加方向标志。 8. setConjugation: 识别分子中的共轭键。 9. setHybridization: 计算每个原子的杂化方式 10. cleanupChirality: 删除非sp3杂化的原子的手性flag 11. adjustHs: 在必要的地方添加显式的Hs以保持化学合理性。芳香环中的杂原子通常需要使用显式氢。 典型的例子是吡咯中的氮原子。

上面的每一步都可以通过**MolOps::sanitizeMol** 或者 **Chem.SanitizeMol**控制开关。

RDkit代码库中经常用到下面这些属性。了解这些属性对基于RDKit的开发非常有帮助。

下面是ROMol对象中的一些魔法属性

下表是Atom对象中的魔法属性。

在编写RDKit时，尝试通过避免使用全局变量等来确保代码在多线程环境中工作。

但是，使代码线程安全不是一件容易的事，因此在多线程环境下可能依然存在一些问题。

RDKit代码库中部分代码进行了线程安全测试。

注意： 只有一小部分的方法或者函数中提供了numThreads参数。 对于python调用RDKit 不能通过这个参数进行多线程控制。 因为Boost.Python 要确保在任何时候都只能是一个线程调用C++代码。 要在Python中进行并发执行，请为此使用multiprocessing 模块或其他标准python方法之一

对下面的这些方法进行了线程安全测试。

1. InChi的生成和解析。 这似乎是IUPAC InChI编码的局限性。为了允许代码在多线程环境中使用， 互斥锁（mutex）用于确保一次只有一个线程在使用IUPAC代码。 启用RDK_TEST_MULTITHREADED选项的情况下编译的RDKit 才可以使用mutex.

2. 从分子库MolSuppliers (e.g. SDMolSupplier, SmilesMolSupplier?)读取分子的时候，内部状态会发生改变。 因此使用多线程读取MolSuppliers 是不安全的。

3. 使用包含递归查询的查询分子进行子结构搜索。 递归查询在运行搜索时会修改其内部状态， 因此在多个线程上同时使用子结构递归查询并不安全。 如果代码是使用RDK_BUILD_THREADSAFE_SSS参数（我们提供的二进制文件的默认值）构建的， 则可以使用互斥锁来确保一次只有一个线程在使用结构的递归查询。

RDKit 可以计算拓扑极性表面积描述符topological polar surface area (TPSA)， 具体描述可参考文章（https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm000942e) 。

RDKit中TPSA的计算默认只考虑N和O原子。而文章中Tale1中的TPSA除了考虑N和O原子，还考虑了S和P原子。 为什么会出现这样的情况？

最早TPSA概念是在Daylight网页(http://www.daylight.com/download/contrib/tpsa.html)上描述的， 没有包含极性S和P的贡献。文章Table3中的TPSA也没有包含S和P的贡献。 如分子 foscarnet （OC(=O)P(=O)(O)O)） 其中O的贡献3x20.23 + 2*17.07 = 94.8；P的TPSA贡献是9.8 。 因此考虑SP的TPSA是104.6, 仅仅考虑N和O的TPSA是94.8 。

由于一些用户的需求，因此从2018.09版本开始引入了includeSandP参数进行控制计算TPSA的时候是否考虑P和S的贡献。

示例代码

输出：

注解

下面的功能和特性要求RDKit的版本大于2019.03版本

默认 rdkit.Chem.rdmolfiles.SDMolSupplier 和 rdkit.Chem.rdmolfiles.ForwardSDMolSupplier 类 (RDKit::SDMolSupplier and RDKit::ForwardMolSupplier in C++) 能够识别分子属性（原子属性列表）。 属性的名字是以 atom.prop, atom.iprop, atom.dprop, 或者 atom.bprop开头， Properties with names that start with atom.prop, atom.iprop, atom.dprop, atom.bprop 对应的属性值分别是string,int,double,和 bool类型。

下面是一个SDF文件的例子展示了所有的特性。

每个原子属性列表应包含与原子数相等的的属性值，属性值之间用空格分隔。 默认情况下，缺失值用字符串n / a表示。 如分子属性atom.prop.PartiallyMissing由3个原子属性构成， 第一个原子属性是”one”,第二个原子属性缺失”n/a”表示，第三个原子属性是”three”。

可以通过在属性列表中使用方括号中的值来更改缺失值标记。

如分子属性atom.iprop.PartiallyMissingInt的缺失值修改为?号。 因此第一个原子PartiallyMissingInt的属性为2，第二个原子PartiallyMissingInt属性为2， 第三个原子PartiallyMissingInt属性是缺失值。

这个特性默认是开启的，可通过rdkit.Chem.rdmolfiles.SetProcessPropertyLists进行关闭和开启。

如果你有原子属性想写入到SDF文件中，可根据属性值的类型选择下面相应的方法进行写入。

示例代码：

增强立体化学可以用于表示多种对应异构体的集合。

在V3k版本的mol 文件中有如下规定： 具有指定立体化学的原子组，用带有ABS，AND或OR标记，表示原子的立体化学信息。

通过上面的这张表，我们可以看出： 只要其中有原子用and表示，则是混合物；有原子用OR表示该原子的手性不确定，是单一物质； abs 表示原子的手性是确定的。

如果两个原子都用and1表示，说明这两个原子的手性是相对的，取对于初始构型。 如果一个原子用and1表示，另一个原子用 and2 表示，则两个原子的手性是独立没有关联的。

分子对象中有一个 **rdkit.Chem.rdchem.StereoGroup**用于存储立增强体化学信息。

每个StereoGroup都会跟踪其类型以及组成它的原子集。

在RDKit中引入增强立体化学的信息最初是为了读入V3k格式的mol文件的时候不丢失信息, 在 V3k mol -> RDKit -> V3k mol转换过程中不丢失信息。

注解

V3k mol文件支持增强立体化学表示； ChemAxon Smiles格式也支持增强立体化学表示。

在RDKit中可以使用函数rdkit.Chem.EnumerateStereoisomers.EumerateStereoisomers（）来枚举所有StereoGroup的元素。

示例代码

输出：

反应也可以保存StereoGroup信息。只要反应不创建或者销毁原子的手性。

示例代码：

输出：

注解

atom.GetPropsAsDict()查看原子有哪些性质。 ChemAxon Smiles 默认是包含原子性质。

子结构搜索可以处理增强立体化学的关系。 下表列出了增强立体化学在子结构搜索中的案例，row 代表是 col 代表的是。

Substructure search using molecules with enhanced stereochemistry follows these rules (where substructure < superstructure):

achiral < everything, because an achiral query means ignore chirality in the match

chiral < AND, because AND includes both the chiral molecule and another one

chiral < OR, because OR includes either the chiral molecule or another one

OR < AND, because AND includes both molecules that OR could actually mean.

one group of two atoms < two groups of one atom, because the latter is 4 different

diastereomers, and the former only two of the four.

这里主要介绍RDKit中指纹的信息，在文献中没有提到的一些信息。

这是RDKit中特有的指纹，主要灵感来自于Daylight指纹的公开描述，但是和其不完全相同。

指纹识别算法可以识别特定大小范围内分子中的所有子图， 对每个子图进行哈希处理以生成原始位ID，对该原始位ID进行修改以适合分配的指纹大小，然后设置相应的位的数值。

有选项可以控制指纹的形式： 1. count-based forms ；2. “non-folded” forms (using a sparse representation)。

对子图进行hashing处理的策略如下:

模式指纹目的是用于子结构的筛选，这是RDKit软件独有的功能。

这两种指纹基于文章进行实现。基于原子序数，PI电子，和原子的度数构建的指纹。 通过参数控制，可以考虑原子的手性。这种指纹也支持两种形式：1. count vectors ;2. bit vectors。

这种指纹是基于论文实现的。该算法尽可能遵循论文中的描述，但“ Feature Morgan”指纹使用的化学特征定义除外- RDKit实现使用特征类型有 供体性质，受体性质， 芳香性质，卤素，碱性和酸性的性质， 另外用户可以根据自己的需要，定义新的性质。

层次指纹也是RDKit 原创的指纹 和模式指纹类似。 由于模式指纹要简单得多，并且已被证明可以有效地用作子结构指纹，因此分层指纹并没有受到太多关注。

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