3.蔡绍佩：专用抑制抗药性结核菌药物PA-824的诞生

2013-07-27

复旦化学系62级4班 蔡绍佩

从复旦化学系毕业后，经过25年的漫长之路，我于1993年进入Pathogenesis Co.开始了我的药物研发的生涯。在这一阶段工作期间，我参与了PA-824的研制工作。PA-824是一种具有抑制抗药性结核杆菌的候选药物，它是我在Pathogenesis Co.工作期间所参加新药研制中引以为傲的成就之一。

当时，这家公司刚刚建立，全公司只有不到30人。化学组只有3个成员，后来发展到十几个。我们从事的是治疗肺结核病的新药研发。治肺结核病常用药是雷米封（Isoniazid ），它从1952年面世至九十年代已有40多年的历史了。带来的问题是，结核菌的抗药性尤其是对多种药物的抗药性已经成了日益严重的全球性问题。为此，尽快找到一个新的药物来抑制抗药性结核杆菌是一项刻不容缓的新课题。

1994年秋季公司化学组总监比尔先生（Bill Bake）把研发咪唑(imidazole）类新药的课题交给了我。经过3、4个月的辛苦工作，合成了多种大小不同的咪唑类多环化合物，幸运地找到了第一个硝基咪唑恶嗪类具有抑制结核菌活性的化合物(nitroimidazoleoxazine）。对此，比尔总监很是高兴，马上就增加了人手。整个团队用3年时间合成了100多个化合物，筛选并确定了代号为PA-824（PA-是Pathogenesis的前两个字母）的化合物，作为抑制抗药性结核杆菌的候选药物。

随后，我培养出了它的单晶，通过X-光衍射和其它现代技术确定了绝对构型。我们还在实验室合成了好几公斤的化合物，用作进一步的药理研究和生物测试，力图深入理解它是通过什么途径来抑制结核菌。经过反复试验现在普遍认为，PA-824作为抗结核菌药物具有较为复杂的作用机制，它有可能是通过抑制结核 菌细胞壁霉菌酸（Mycolic acid）的生物合成而抑制了结核菌的繁殖，尽管这一合成的分子机理迄今仍为未知。

《科学》杂志（Science）上近年来发表了不少有关PA-824的研究文章。1998年专利申请得到了批准，前景似乎一片光明。由于它的研制成功，1997年，我从一个硕士资历的助理研究员（research associate）晋升到了博士级别的科学家（scientist）。美国公司由非博士晋级到博士的位置一般是很困难的，但我做到了。1993年我申请这份工作时，中国授予的学历还需要经过专门机构认证后才得以承认。4年后的晋级，用事实让公司方面看到了中国培养出来的研究人员的真正价值所在。这才是我感到最值得骄傲的。仔细想来，因为Pathogenesis 是个小公司。它在人力不足的情况下，才让我得以有机会独挡一面开展一项新的课题研究。后来进入的那些大公司，我就很难遇到这种运气了。并不是每个人都会有这种运气的。

由TB Alliance赠送的PA-824 进入人体临床试验纪念品

可惜结核病的主要市场在贫穷国家，赢利前景不被看好。公司考虑到投入和回报的现实，后期开发一直进展缓慢。资本社会就是如此。2000年Chiron Co. 买下Pathogenesis Co.。然而，对PA-824的后期发展缺乏兴趣。几年后，把PA-824赠送给了非盈利的“全球结核病药物开发联盟” [The Global Alliance for TB Drug Development (TB Alliance，结核病联盟)]，由它来进一步发展PA-824。

“结核病联盟”的最新报告提到，经过几年的临床试验，目前所采用的组合药物疗法的配方PaMZ（PA-824 +莫西沙星+吡嗪酰胺）能有效地杀灭细菌。每日100-200毫克的剂量是安全，有效，且耐受性良好。经过两个月的治疗，病人体内的结核菌全部消灭。二期临床试验的结果显示出理想的疗效。与常规的结核病治疗一样，PaMZ组合药物是口服药，避免了药物注射。它的使用能减少抗药性结核病患者80％的治疗时间，以及90％的费用。目前三期临床试验也在计划之中。极有可能发展成更为便宜，简单，而且更为有效的药物。

但是“结核病联盟”是一个非盈利性的机构，它接受的慈善捐款只能用在开展研究上，不能用在药物研发后期的上市和销售工作。PA-824的后期发展依然是个有待解决的问题。希望不久的将来可以找到一家制药公司能担负起进一步把该药发展成成药的责任，尽快上市，为广大结核病患者造福。这也是我的心愿。

相关文献参考，来自CDE指南：

1.World HealthOrganization: Global Tuberculosis Report, 20th edition. 2015年，目前2017版已发布.

2.FDA: Approval for Sirturo(bedaquiline) as part of combination therapy to treat adults with multi-drugresistant pulmonary tuberculosis. 2012年12月28日.

3.EMEA: AuthorizationforDeltyba(delamanid) to treat multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 2014年4月28日.

4.FDA: Guidance ForIndustry: Pulmonary Tuberculosis：Developing Drugs ForTreatment. 2013年11月.

5.EMEA: Note For GuidanceOn Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of BacterialInfections.2010年8月.返回搜狐，查看更多