【对话何志嵩教授】

聚焦中国特色：基于中国人群 PSA特点，看CRPC定义变迁

Q1、论坛报：请您简要介绍下CRPC这一定义的来源，以及近年来这一定义都发生了哪些变化？当前CSCO指南又是如何定义CRPC的？

何志嵩教授：

CRPC是指经过初次持续雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然进展的前列腺癌。早在CRPC概念提出之前，对于晚期/转移性前列腺癌进展后的定义包括雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC）和激素抵抗性前列腺癌(HRPC)。但随着对前列腺癌药物抵抗分子机制的深入研究，自2008年起，CRPC的概念逐渐取代了以往的AIPC和HRPC。

在CRPC定义的起源和变革中，前列腺癌工作组（PCWG）始终发挥全球引领作用。1999年，PCWG1发布了关于标准化II期CRPC试验中PSA结果的建议：PSA的升高（PSA≥5ng/ml）可能是疾病进展的唯一证据。9年之后，基于PSA数值的疾病进展评估开始放宽。2008年 PCWG2认为PSA≥2ng/ml即可判定疾病进展。而到了2005年， PCWG3则不再将PSA作为评估疾病进展的唯一指标，而只作为疾病进展的“first sign”，且进一步放宽指标至PSA≥1ng/ml。与之相应地，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、美国泌尿外科协会（AUA）指南，欧洲泌尿外科协会（EAU）指南以及CSCO指南等都进行了调整。整体趋势和 PCWG保持一致：PSA不是疾病进展的唯一评估指标、PSA数值的设定逐渐放宽。

目前在《CSCO前列腺癌诊疗指南（2021版）》中，将血清睾酮水平＜50ng/dl或1.7nmol/L、PSA进展（＞2ng/ml）的患者诊断为CRPC，其中未出现影像学进展的群体定义为非转移性CRPC（nmCRPC），出现影像学进展的群体定义为转移性CRPC（mCRPC）。不难看出，PSA进展设定的数值仍高于PCWG3推荐的数值，而与PCWG2推荐标准一致。产生这一差异的原因包含多种因素，与中国国情以及患者群体特点都有密切关系。

Q2、论坛报：nmCRPC是CRPC中较为特殊和重要的一个阶段，您认为目前nmCRPC群体治疗存在哪些困境？

何志嵩教授：

在前列腺癌患者中，nmCRPC是极易被忽略的一个群体。由于早筛早诊体系仍不完善，多数患者在初诊时已经进展为mCRPC，虽一线之隔，两组预后却有天壤之别。研究显示，nmCRPC患者每年的疾病进展风险为34%，全因死亡风险为16%，位居前列腺癌病程各阶段的第二位，仅次于mCRPC。大约1/3的nmCRPC患者单独使用 ADT 后两年内即发生转移，进展为mCRPC阶段，每年疾病进展风险由34%上升为74%，每年全因死亡风险由16%激增至56%，且90%的mCRPC患者会发生骨转移，5年生存率仅为3% 。因此，在nmCRPC阶段及时采取有效治疗措施，对延缓肿瘤进展、改善整体预后十分关键。通过对发病机制和分子通路的探索，权威指南一致将新型ARi推荐为高危转移nmCRPC患者的标准治疗方案。然而，目前国内临床实践中对于新型ARi的使用尚未普及，部分高危转移风险的nmCRPC患者仍在沿用传统的ADT治疗。与此同时，由于nmCRPC临床关注度较低，真实世界临床中确诊患者数量远低于实际患者数量，很多患者错失了早期干预机会，错过了最佳治疗时间窗。

nmCRPC有其疾病特殊性，也有恶性肿瘤治疗的共性：其一，由于转移进展风险高、自然病程短暂，因此延缓转移是“燃眉之急”；其二，延长总生存期（OS）是肿瘤治疗追求的“金标准”，对于nmCRPC，延长OS的前提是延缓肿瘤进展为mCRPC；其三，nmCRPC患者通常除去ADT相关不良反应之外，没有其他自觉症状，生活质量良好，因而对于治疗的安全性和耐受性要求更高。由此， “延缓转移、改善生存期、维持生活质量”是学术界公认的nmCRPC三大治疗目标，也是临床工作者始终面临的挑战。

Q3、论坛报：基于当前CRPC概念的调整趋势以及CRPC群体诊疗的迫切性，请您谈谈新版“指南”将会做出哪些更新？可能为患者带来哪些助益？

何志嵩教授：

关于“指南”的更新，按照PCWG3推荐标准进一步放宽PSA指标是否能使更多患者在nmCRPC阶段被诊断，从而提高早诊率、早治率，最终显著改善患者预后，值得进一步探索。可以明确的是，宣传早筛早诊观念、推进 nmCRPC 规范化诊疗流程、实现药物合理排兵布阵对于改善nmCRPC群体预后至关重要。最终诊断标准的调整要结合中国国情、患者特点、医疗资源、经济等多个因素，如同MDT讨论一般，最终制定出最具中国特色、最能满足中国患者需求的标准。

又 是 一 年 清 明 时

清明

记者手札：

目前，达罗他胺、恩扎卢胺、阿帕他胺等新型ARi均是国内外指南中推荐的nmCRPC标准治疗药物，但关于三者的疗效和安全性尚无直接的头对头比较研究。去年5月，一项发表于Nature杂志旗下期刊的 Prostate Cancer and Prostatic Diseases杂志的网状Meta分析纳入了SPARTAN研究、PROSPER研究和ARAMIS研究三项大型Ⅲ期随机对照试验（RCT），评估了上述三种新型ARi与ADT相比的疗效和安全性。总体OS有效性结果显示，达罗他胺的风险比（HR）=0.69，（95%CI：0.54~0.88）、降低死亡风险31%，接下来依次是恩扎卢胺（HR=0.73，95%CI：0.60~0.89）和阿帕他胺（HR=0.79,95%CI：0.65~0.96）。该meta分析进一步肯定了达罗他胺等新型ARi的疗效，达罗他胺等新型ARi已被“指南”推荐为nmCRPC标准治疗方案。期待在新版“指南”的指导之下，新型ARi将为更多nmCRPC患者带来生命曙光。

该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用

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