Die Wirkstoffgruppe der Antidepressiva umfasst Verbindungen, die zur Behandlung von Depressionen angewendet werden. Darüber hinaus können die Wirkstoffe auch bei Angst- und Zwangsstörungen, Panikattacken, Schlafstörungen, prämenstruellem Syndrom, Ess-Störungen und chronischen Schmerzen verwendet werden.

Antidepressiva: Übersicht

Die Entwicklung und Geschichte von Antidepressiva begann in den 1950er Jahren mit der klinischen Anwendung von zwei Antidepressiva: Iproniazid (ein Monoaminoxidase-Hemmer oder MAO-Hemmer) und Imipramin (ein trizyklisches Antidepressivum oder TZA). Iproniazid wurde damals zur Behandlung von Tuberkulose eingesetzt, wobei festgestellt wurde, dass es auch die Stimmung der Patienten deutlich verbesserte.

Das trizyklische Antidepressivum Imipramin wurde 1956 zufällig entdeckt. In Laborstudien wurde dann später gezeigt, dass diese Medikamente die synaptischen Konzentrationen von Serotonin und Noradrenalin erhöhen, weshalb angenommen wurde, dass diese Effekte für die antidepressive Wirkung verantwortlich seien. Jahrzehnte später wurde eine Reihe von Antidepressiva entwickelt, die mit wenigen Ausnahmen die Monoamin-Neurotransmission fördern.

Die Auswahl des für den Patienten geeigneten Antidepressivums beruht auf individuellen Faktoren wie Komorbiditäten, potenziellen Interaktionen und Risikofaktoren.

Obwohl allen Antidepressiva-Klassen eine ähnliche Wirksamkeit zugeschrieben wird, sind die Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile zum Teil sehr unterschiedlich.

Ähnlich wie der Pathomechanismus der Depression ist bis heute auch nicht der Wirkmechanismus der Antidepressiva vollständig geklärt. Allen gemeinsam ist die depressionslösende und stimmungsaufhellende Wirkung durch ihren Eingriff in den Neurotransmitter-Stoffwechsel.

Ziemlich früh wurde erkannt, dass der Beginn der neurochemischen und therapeutischen Wirkung von Antidepressiva sehr unterschiedliche Zeitskalen aufweist. So erfolgt eine Potenzierung der Monoaminfunktion bereits innerhalb von Stunden nach der Verabreichung, die klinische Verbesserung der Symptomatik jedoch oft erst nach Tagen bis Wochen. Neue Forschungsansätze versuchen daher die neurobiologischen Prozesse, die dieser Verzögerung zugrunde liegen, direkter zu erfassen, mit der Hoffnung, schnell wirkende Antidepressiva entwickeln zu können.

Als Gründe für die Wirklatenz werden adaptive Veränderungen in den Synapsen genannt, wobei die Desensitivierung oder Downregulation präsynaptischer Autorezeptoren eine wichtige Rolle zu spielen scheint.

Folgende Theorien bilden Grundlagen für aktuell laufende Forschungen:

Die Wirklatenz der Antidepressiva führte dazu, dass Forscher die neuroadaptiven Veränderungen untersuchten, die sich in den Tagen und Wochen nach Beginn der Behandlung mit Antidepressiva entwickelten. Die zugrunde liegende Annahme war, dass neurobiologische Anpassungsänderungen, die zeitlich mit dem Einsetzen der therapeutischen Reaktion korrelieren, ein direkteres Target für neue Antidepressiva darstellen.

Mit der Aufklärung molekularer und zellulärer Wege, welche die neuronale Funktion regulieren, ist die Forschung über Monoamin-Rezeptoren hinaus vorangeschritten und hat sich auf intrazelluläre Signalkaskaden, Genexpression und Proteintranslation als zentrale Faktoren für die Wirkung von Antidepressiva konzentriert. Die Erforschung der Neuroplastizität nimmt hier einen großen Stellenwert ein.

Die Neuroplastizität ist ein grundlegender Prozess, der dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegt, aber auch die Fähigkeit neuronaler Systeme, Umweltstimuli aufzunehmen und sich an diese anzupassen und dann geeignete Anpassungsreaktionen auf zukünftige verwandte Stimuli zu entwickeln. Es gibt Hinweise darauf, dass die synaptische Plastizität durch chronischen Stress beeinflusst werden kann und Antidepressiva diesen Effekten entgegenwirken und sie umkehren können

Antidepressiva werden nach oraler Gabe ziemlich gut resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit der meisten Antidepressiva wird durch den First-Pass-Metabolismus in der Leber reduziert. Einige tertiäre Amin-TZAs werden einer Demethylierung unterzogen, um aktive sekundäre Amine zu erzeugen, die auch klinisch angewendet werden. Im Allgemeinen haben Antidepressiva lange Eliminationshalbwertszeiten und die Inaktivierung und Elimination der meisten Antidepressiva erfolgt über einen Zeitraum von mehreren Tagen [Baldessarini 2001].

Die Eliminationshalbwertszeit der meisten TZAs beträgt typischerweise 20–40 Stunden. Protriptylin ist ein außergewöhnlich lang wirkendes TZA mit einer Halbwertszeit von etwa 80 Stunden. Die Halbwertszeit des SSRI, Fluoxetin, beträgt etwa 50 Stunden, während es bis zu 240 Stunden dauern kann, bis sein N-demethylierter Metabolit ausgeschieden ist. Mehrere Monoaminoxidase-Hemmer wirken ebenfalls lang und ihre Wirkung auf die MAO-Aktivität kann bis zu zwei Wochen anhalten [Baldessarini 2001]. Im Gegensatz dazu haben das SNRI-Venlafaxin und atypische Antidepressiva wie Nefazadon und Trazodon sehr kurze Halbwertszeiten (3–6 Stunden).

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) werden von nationalen und internationale Leitlinien als Erstbehandlung einer Major Depression empfohlen. SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) wirken in therapeutischer Dosierung selektiv inhibitorisch auf die Serotonin-Wiederaufnahme, wodurch die Konzentration an Serotonin im synaptischen Spalt erhöht wird. Sie sind gut verträglich und wirken antidepressiv, antriebssteigernd und anxyolytisch.

Neben ihrem Einsatz bei Depressionen werden sie dehalb auch gerne zur Therapie von Angst- und Panikstörungen sowie bei posttraumatischer Belastungsstörung eingesetzt. Der Wirkstoff Fluoxetin ist zudem bei Bulimie zur Reduktion von Essattacken indiziert.

Jedoch kann bei der Kombination mit neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK) oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) ein erhöhtes Blutungsrisiko entstehen.

Nach der Entdeckung der antidepressiven Wirkung trizyklischer Antidepresiva (TZA), wurden diese schnell zur meist angewendeten Arzneistoffklasse zur Behandlung von Depressionen. Bald wurden jedoch weitere Wirkstoffe entwickelt, um selektiver die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme zu inhibieren und so anticholinerge Nebenwirkungen zu reduzieren. TZA blockieren nämlich auch in therapeutischer Dosierung muscarinische Acetylcholin-, Histaminrezeptoren sowie α1-Adrenorezeptoren und führen deshalb zu Nebenwirkungen wie:

Schon geringe Überdosierungen können kardiotoxisch wirken und Arrhythmien verursachen. Diese Nebenwirkungen sind vor allem für ältere Patienten problematisch, weshalb TZA auch nicht auf der Priscus-Liste aufgeführt sind.

Selektive Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI) hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin/Norepinephrin und Dopamin im synaptischen Spalt und haben strukturelle Ähnlichkeit mit den Amphetaminen. Wirkstoffe dieser Gruppe werden hauptsächlich zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) sowie zur Behandlung von Depressionen eingesetzt.

Bupropion, früher als Amfebutamon bezeichnet, ist ein SNDRI, das die Wiederaufnahme von Noadrenalin und Dopamin inhibiert. Der Wirkstoff wird angewendet für die Behandlung von Depressionen, zur Raucherentwöhnung sowie in Kombination mit Naltrexon als Anorektikum.

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI, meist auch NRI abgekürzt) hemmen, wie der Name schon sagt, selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Ein Beispiel für ein SNRI ist Reboxetin. Der Wirkstoff wird zur Behandlung akuter depressiver Episoden eingesetzt. Einige Metaanalysen deuten jodoch darauf hin, dass Reboxetin im Vergleich zu SSRI weniger wirksam ist, wobei diese Ergebnisse auch auf die relativ schlechte Verträglichkeit zurückzuführen sein könnten.

Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI ,auch SNRI abgekürzt) wie z. B. Venlafaxin, Duloxetin und Milnacipran weisen ein duales Wirkprinzip auf und inhibieren die Rückaufnahme der Neurotransmitter Serotonin und Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Alle SSNRI sind für die Behandlung einer Major Depression zugelassen. Venlafaxin und Duloxetin können darüber hinaus auch zur Therapie von Angsstörungen angewendet werden. Duloxetin besitzt zusätzlich noch die Indikation Therapie chronischer Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie.

Neuere Entwicklungen haben zu Arzneimitteln geführt, die die Serotonin-Wiederaufnahme blockieren und gleichzeitig Auswirkungen auf eine Vielzahl von 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Rezeptor-Subtypen haben. Zum Beispiel hat Vilazodon eine partielle Agonistenaktivität am 5-HT1A-Rezeptor, wohingegen Vortioxetin an mehrere andere 5-HT-Rezeptorsubtypen (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3 und 5-HT7) bindet. Ob diese Arzneimittel jedoch Vorteile gegenüber den SSRI haben, ist nicht vollständig geklärt.

Tetrazyklische Antidepressiva werden zum Teil auch als noradrenerg spezifisch serotonerge Antagonisten (NaSSA) bezeichnet. Sie wirken nicht über eine Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Ein Beispiel hierfür ist die tetrazyklische Verbindung Mirtazapin, das α2-Adrenozeptoren blockiert und dadurch die Freisetzung von Noradrenalin bewirkt. Weiterhin blockiert Mirtazapin, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren und erhöht so die Noradrenalin- und Dopaminfreisetzung in kortikalen Regionen. Eine ähnliche antagonistische Wirkung an 5-HT2C-Rezeptoren wurde für den Wirkstoff Agomelatin vorgeschlagen. Ob Agomelatin allerdings in klinischen Dosen 5-HT2C-Rezeptoren blockiert ist fraglich. Ein weiterer Wirkstoff der Gruppe ist Mianserin, der heute allerdings nur noch selten angewendet wird, da er zu Aggranulozytose führen kann.

Die Substanzen wirken stimmungsaufhellend und sedierend. Die Sedierende Wirkung wird auf die starke Hemmung von H1-Rezeptoren zurückgeführt.

MAO-Hemmer inhibieren die Monoaminoxidase-Enzyme. Man unterscheidet zwischen der Monoaminoxidase-A (MAO-A) und der Monoaminoxidase-B (MAO-B), die Monoamine durch Desaminierung zu den entsprechenden Aldehyden, Ammoniak und Wasserstoffperoxid abbauen. Durch die Inhibition dieser Enzyme wird dann der Abbau von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin gehemmt. Die MAO-Hemmer lassen sich in selektive, nichtselektive sowie reversible oder irreversibele Inhibitoren einteilen.

Beispiele für MAO-Hemmer sind:

Extrakte aus Johanniskraut (Hypericum perforatum) haben sich bei der Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen in klinischen Studien als wirksam erwiesen. Sinnvoll sei ihr Einsatz vor allem deshalb, da die Hemmschwelle der Patienten gegenüber pflanzlichen Arzneimitteln geringer zu sein scheint als gegenüber synthetischen Wirkstoffen.

Es konnte gezeigt werden, dass eine Einzeldosis des Anästhetikums Ketamin, ein nicht kompetitiver NMDA-Antagonist (N-Methyl-D-Aspartat), eine schnelle antidepressive Wirkung innerhalb von Stunden hervorruft. Diesen Effekt ruft der Wirkstoff sogar bei Patienten hervor, die nicht auf zwei oder mehr typische Antidepressiva angesprochen haben (z. B. SSRI oder SNRI). Ketamin erzeugt einen paradoxen Anstieg des extrazellulären Glutamats im medialen präfrontalen Kortex und führt zu einer aktivitätsabhängigen Freisetzung von BDNF (brain-derived neurotrophic factor, ein Nervenwachstumsfaktor), was Ursache für die schnelle synaptogene Reaktion sein könnte. Die aktivitätsabhängige BDNF-Freisetzung unterscheidet Ketamin von den typischen Antidepressiva, die die BDNF-Expression nur langsam steigern, nicht jedoch die BDNF-Freisetzung.

Das Esketamin-Nasenspray (Spravato) ist indiziert bei Erwachsenen mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei antidepressive Therapien nicht angesprochen haben. Esketamin ist das (S)-Enantiomer des Racemats Ketamin.

Viele der bereits früh nach erster Anwendung einsetzenden unerwünschten Wirkungen von Antidepressiva sind eine Folge der verstärkten Monoaminübertragung in Gegenwart von Rezeptoren, die hochreguliert wurden, um ein relatives Monoamindefizit auszugleichen. Wenn sich die Rezeptorempfindlichkeit wieder normalisiert, verschwinden die unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen.

Antidepressiva werden durch eine Reihe von CYP-Enzymen (am häufigsten CYP2D6, 1A2 und 3A4) metabolisiert und können daher mit Arzneimittel interagieren, die diese Metabolisierungswege hemmen oder induzieren. Darüber hinaus sind einige Antidepressiva selbst Inhibitoren von CYP-Enzymen und besitzen daher das Potenzial, die Plasmaspiegel anderer Medikamente zu erhöhen.

Ein Beispiel für eine Wechselwirkung mit Antidepressiva ist die gemeinsame Anwendung von Fluoxetin mit Amitriptylin. Aufgrund der Hemmung des spezifischen Isoenzyms CYP2D6 durch Fluoxetin ist ein signifikanter Anstieg der Amitriptylinspiegel und eine potenzielle Toxizität zu erwarten.

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